小青龙汤加减治疗嗜酸粒细胞性支气管炎临床疗效及对效应细胞、炎症介质的影响

杨志富 李 梓

小青龙汤加减治疗嗜酸粒细胞性支气管炎临床疗效及对效应细胞、炎症介质的影响

杨志富 李 梓

嗜酸粒细胞性支气管炎；咳嗽；糖皮质激素；小青龙汤

嗜酸粒细胞性支气管炎（eosinophilic bmnchitis，EB）是一种以气道嗜酸粒细胞(Eos)浸润为特征的非哮喘性支气管炎，临床主要表现为慢性刺激性咳嗽，可占慢性咳嗽病因的22%左右[1]。对于EB的治疗，采用抗生素和支气管扩张剂治疗效果不明显，多以吸入糖皮质激素为基本方法，短期应用治疗反应良好，但其较多的副作用限制了临床应用[2]。在临床实践中，笔者针对EB患者进行辨证施治，选用小青龙汤加减治疗，取得较满意的临床疗效，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 2010年6月—2014年8月本院呼吸内科、中医科嗜酸粒细胞性支气管炎患者120例，随机数字表法分为观察组60例，男29例，女31例；年龄18～65岁，平均（40.5±4.8）岁；病程2个月～1.5年，平均（6.5±2.3）个月。对照组60例，男32例，女28例；年龄19～63岁，平均（40.8±5.2）岁；病程3个月～1.3年，平均（6.2±2.2）个月。本研究经医院伦理学委员会批准，所有患者均自愿参加本研究，并签署知情同意书。两组患者性别构成、年龄分布、病程等比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）符合2009年中华医学会呼吸病学分会《咳嗽的诊断与治疗指南》关于嗜酸粒细胞性支气管炎的诊断标准[3]；（2）年龄18～65岁；（3）近2周内未使用其他止咳化痰药、支气管扩张剂或抗组胺药；（4）自愿参加本研究，依从性良好。嗜酸粒细胞性支气管炎西医诊断标准[3]：（1）慢性咳嗽，表现为刺激性干咳或伴少量黏痰；（2）X线胸片正常；（3）肺通气功能正常，气道高反应性阴性，呼气峰流速日间变异率正常；（4）痰细胞学检查Eos比例≥2.5%；（5）排除其他嗜酸粒细胞增多性疾病；（6）口服或吸入糖皮质激素有效。中医诊断标准[3-4]：咳嗽（风寒袭肺内有寒饮型）：咽痒咳嗽，反复发作，干咳无痰或痰少而黏或呈泡沫状，平素时有咯白色稀痰，或自觉背寒如掌大，舌偏胖苔白或白滑，脉浮紧、或弦或滑。

1.3 排除标准 （1）哮喘、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺纤维化等其他肺部疾病所致慢性咳嗽；（2）其他嗜酸粒细胞增多性疾病；（3）合并心、肝、肾、造血系统、免疫缺陷、恶性肿瘤等严重原发性疾病者；（4）需合用镇咳药、支气管扩张剂等其他药物者；（5）精神疾患、妊娠及哺乳期妇女；（6）过敏体质者。

1.4 脱落标准 （1）研究期间罹患感冒或其他疾病影响疗效判断者；（2）中途失访或退出研究者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组患者每天吸入丙酸倍氯米松气雾剂2次，1次250μg，治疗期间，停用抗组胺药、白三烯受体拮抗剂等药物。观察组患者予小青龙汤加减治疗：炙麻黄15g，白芍、陈皮、五味子、白僵蚕、当归、苦杏仁各10g，桂枝、生姜各6g，细辛、炙甘草各5g。随症加减：外感已解，咳嗽未止者，去桂枝，加杏仁、桔梗各10g；咳而上气，喉中有痰鸣音者，加射干、款冬花各12g；体弱者，加太子参12g，黄芪、炒白术各15g。1天1剂，水煎2次，每次取药液200mL，早晚温服。治疗期间慎防感冒，避免疲劳，忌食生冷酸腥之品。两组均连续治疗2个月后评价疗效。

2.2 评价指标及方法 于治疗前、治疗2个月后进行下列指标评价：

2.2.1 外周血Eos计数 在清晨空腹状态下抽取患者肘静脉血3mL，抗凝，即刻送检，进行外周血Eos计数。

2.2.2 诱导痰Eos计数及炎症介质水平 参照魏娜[2]方法，进行诱导痰细胞性检查，测定白三烯C4水平，计算诱导痰Eos分类，采用ELISA法以Eos阳离子蛋白检测试剂盒测定Eos阳离子蛋白水平。

2.2.3 咳嗽评分 参照郭建萍等[5]方法，根据患者咳嗽情况进行评分。无咳嗽或咳嗽消失，计0分；轻度咳嗽或间断咳嗽，但不影响正常生活和工作，计1分；中度咳嗽，在一定程度上影响工作和睡眠，计2分；重度咳嗽、昼夜频繁咳嗽或阵咳严重，且严重影响工作和睡眠，计3分。

2.2.4 不良反应 观察并记录治疗过程中出现的任何药物不良反应。

2.3 统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行数据分析，计量资料用（±s） 表示，符合正态分布的资料组内、组间比较采用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 疗效标准[6]临床控制：无咳嗽，临床症状完全消失，2周以上未复发；显效：咳嗽次数减少，临床症状有所改善；好转：咳嗽症状明显减轻；无效：咳嗽等临床症状没有改善或出现加重。以临床控制、显效、好转计算总有效率。

3.2 两组患者Eos、炎症介质水平及咳嗽评分比较研究期间，两组均有少数患者因罹患感冒、不良反应或其他原因中途退出研究，计为脱落患者，观察组与对照组有效受试者分别为58例、56例。治疗前，两组外周血Eos计数、诱导痰Eos分类、Eos阳离子蛋白、白三烯C4水平及咳嗽评分比较，差异均无统计学意义（t=0.00～0.90，P＞0.05）。治疗后，两组诱导痰Eos分类、Eos阳离子蛋白、白三烯C4水平及咳嗽评分均不同程度降低（t=3.99～9.20，P＜0.05或P＜0.01）；且观察组诱导痰Eos分类、Eos阳离子蛋白、白三烯C4水平及咳嗽评分均低于对照组（t=3.62～5.37，P＜0.05）；而两组间外周血Eos计数比较，差异无统计学意义（t= 0.71，P＞0.05），见表1。

3.3 临床疗效比较 观察组总有效率高于对照组（χ2=4.05，P＜0.05），见表2。

表1 两组患者治疗前后外周血、诱导痰Eos及炎症介质水平比较（±s）

表1 两组患者治疗前后外周血、诱导痰Eos及炎症介质水平比较（±s）

注：与治疗前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01；与对照组比较，*P＜0.05

组别观察组例数58对照组56治疗前治疗后治疗前治疗后外周血Eos计数（×106/L）0.36±0.16 0.33±0.13 0.37±0.20 0.35±0.17诱导痰Eos分类（%）10.15±2.59 1.03±0.21△△* 9.98±3.02 4.32±1.17△Eos阳离子蛋白（μg/L）653.27±120.26 46.30±11.05△△* 627.60±115.35 98.38±23.06△△白三烯C4（μg/L）0.43±0.18 0.09±0.03△△* 0.45±0.20 0.21±0.07△咳嗽评分（分）2.27±0.75 0.36±0.15△△* 2.35±0.67 1.19±0.40△

表2 两组患者治疗前后临床疗效比较（例）

3.4 不良反应比较 治疗期间，观察组患者出现恶心1例，右上臂一过性红斑1例，略感瘙痒，但上述症状均非常轻微，均于24h内自行消退，未影响后续治疗。对照组患者出现喉部不适2例，予以2.5%碳酸氢钠溶液漱口后好转。两组患者无其他不良反应。

4 讨论

研究[7]表明，嗜酸粒细胞性支气管炎与哮喘具有某些相似的病理特点，均表现为气道的嗜酸性炎症。外周血Eos计数、诱导痰Eos均为嗜酸性炎症程度的常用指标，由于诱导痰Eos是效应细胞，因而更能反应炎症的实际情况，诱导痰Eos越多，说明炎症越严重。嗜酸粒细胞阳离子蛋白、白三烯C4不仅是引起嗜酸粒细胞性支气管炎的重要因素，且与病情程度呈正比关系[8]。目前，临床治疗嗜酸粒细胞性支气管炎主要是吸入糖皮质激素，由于糖皮质激素短期疗程内的治疗效果比较有限，需要长期吸入治疗，而长期吸入会出现药物的副作用，另外合并有某些基础疾病（如糖尿病、消化性溃疡）的患者也不宜接受激素治疗。本文中对照组2例患者出现喉部不适的症状，分析原因可能即为糖皮质激素的副作用。有研究[9]指出，抗组胺、抗白三烯药物对嗜酸粒细胞性支气管炎都有一定的治疗作用，如与激素合用可望减少激素的用量；但亦有报道[10]称少数EB病例可发展成哮喘、慢性阻塞性肺病，甚至不可逆的气道重塑，但缺乏大规模、长时间的调查研究，机制尚不明确。

嗜酸粒细胞性支气管炎归属于中医“咳嗽”范畴，中医认为，“咳嗽”病机为风邪犯肺，肺气失宣，故治宜疏风、宣肺、止咳。小青龙汤出自东汉张仲景所著《伤寒论》[11]，方中炙麻黄疏风散寒，开宣肺气，平喘止咳，与桂枝相须为君药；生姜、细辛温肺祛风，白僵蚕解痉祛风，三药共助炙麻黄、桂枝解表祛邪，苦杏仁降气温润止咳，诸药共为臣药；佐以五味子敛肺止咳、白芍和养营血，二药一散一收，既可增强止咳平喘之功，又可制约诸药辛散温燥太过之弊，佐以当归降气平喘，陈皮理气健脾。炙甘草既可益气和中，又能调和辛散酸收之品，兼为佐使之药。全方散中有收，开中有合，诸药合用，共奏解表散寒、温肺化饮之功，使风寒解，宣降复，则咳嗽自平[12]。药理研究[13]表明，全方诸多药物的有效成分具有抗组胺、抗5-羟色胺（5-HT）、抗炎、抗过敏等作用。

本研究结果显示，治疗后两组诱导痰Eos分类、Eos阳离子蛋白、白三烯C4水平及咳嗽评分均不同程度降低，观察组诱导痰Eos分类、Eos阳离子蛋白、白三烯C4水平及咳嗽评分均低于对照组（P＜0.05），观察组疗效优于对照组（P＜0.05）。两组治疗前后、治疗后两组间外周血Eos计数比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），提示两种方法可能并非通过影响外周血Eos而发挥作用。

综上所述，小青龙汤加减治疗嗜酸粒细胞性支气管炎具有良好的疗效，降低了诱导痰Eos、嗜酸粒细胞阳离子蛋白、白三烯C4等效应细胞和炎症介质的水平，消除或改善咳嗽症状，且没有长期应用激素的副作用，优于吸入糖皮质激素的治疗效果。

［1］孙晓远，周新.嗜酸粒细胞性支气管炎的研究进展［J］.国际呼吸杂志，2014，34（11）：866-869.

［2］魏娜.孟鲁司特与吸入激素联合治疗嗜酸粒细胞性支气管炎40例［J］.陕西医学杂志，2014，43（9）：1224-1225.

［3］中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南（草案）［J］.中华结核和呼吸杂志，2005，28（11）：738-744.

［4］国家中医药管理局.中医病证诊断疗效标准［S］.南京：南京大学出版社，1994：7-9，2-3.

［5］郭建萍，吴庆莉，林荣军，等.孟鲁司特钠治疗儿童咳嗽变异性哮喘的效果［J］.青岛大学医学院学报，2012，48（6）：511-512.

［6］吴峰，陈钊成，吴海桂，等.嗜酸粒细胞性支气管炎在慢性咳嗽病因分布情况及治疗对策［J］.国际呼吸杂志，2012，32（14）：1052-1054.

［7］罗炜，赖克方，陈如冲，等.嗜酸粒细胞性支气管炎气道炎症病理特征的探讨［J］.中国病理生理杂志，2006，22（5）：943-947.

［8］谢佳星，张清玲，陈莉延，等.无气道高反应性的嗜酸粒细胞性支气管炎小鼠模型的建立［J］.中国医师杂志，2014，19（7）：882-885.

［9］许丹媛，赖克方，谢佳星，等.不同疗程ICS对嗜酸粒细胞性支气管炎的疗程观察［C］.2011中华医学会呼吸病学年会暨第十二次全国呼吸病学学术会议论文集，2011：185-186.

［10］朱建勇，曾玉琴，邝军，等.支气管刷检嗜酸粒细胞计数在嗜酸粒细胞性支气管炎诊断中的价值［J］.临床肺科杂志，2013，18（2）：261-263.

［11］顾武军.关于小青龙汤证的诠释［J］.南京中医药大学学报，2010，26（5）：331-332.

［12］孙明军，康坦坦.小青龙汤治疗咳嗽变异性哮喘48例［J］.河南中医，2012，32（12）：1599-1600.

［13］朱晓宏.小青龙汤现代药理研究及临床应用概况［J］.国医论坛，2007，22（6）：52-53.

（收稿：2015-08-12 修回：2015-10-26）

浙江省余姚市第二人民医院中医科（余姚 315400）

杨志富，Tel：18005842682