改性氧化石墨烯在药物控释方面的研究进展

张伟丽，李天宜，王治国，张玉红，何培新（有机化工新材料湖北省协同创新中心，有机功能分子合成与应用教育部重点实验室，湖北大学化学化工学院，湖北 武汉 430062）

改性氧化石墨烯在药物控释方面的研究进展

张伟丽，李天宜，王治国，张玉红，何培新
（有机化工新材料湖北省协同创新中心，有机功能分子合成与应用教育部重点实验室，湖北大学化学化工学院，湖北 武汉 430062）

重点介绍了氧化石墨烯（GO）的功能化改性方法，包括非共价键改性，共价键改性以及聚合物接枝；简单总结了改性GO在药物控释方面的应用，并对其未来发展的前景进行展望。

氧化石墨烯；改性；药物控释

氧化石墨烯（GO）是石墨烯的衍生物，它拥有丰富的含氧官能团（羧基、羟基、羰基以及环氧基），这些官能团不仅是各类反应发生的位点，而且提高了氧化石墨烯的胶体稳定性。由于发生了氧化作用，GO的片层结构没有石墨烯完整，但片层上存在的共轭结构能够提高其疏水性。氧化石墨烯是一种两亲性物质，其亲水亲油性依氧化程度而定。同时它独特的二维结构和超小尺寸（可低至5 nm）使其在生物应用上展现了非凡的潜力，如修饰DNA或者控释药等［1］。如果在改性氧化石墨烯上修饰生物相容性分子、靶向分子、响应性分子或聚合物，得到的改性氧化石墨烯在控释药方面的应用将更加广泛。本文综述了氧化石墨烯功能化改性的常见方法，同时详细讨论了氧化石墨烯在控释药方面的应用实例，展望了应用前景。

1　 氧化石墨烯功能化改性方法

由于GO带负电荷，片层上具有大π键，并含有-OH、-COOH等基团，使得功能化分子可通过静电作用、π-π相互作用、氢键等非共价作用与GO结合，含氧官能团也为其通过共价键实现功能化提供了可能，聚合物也可直接修饰GO。

1.1非共价键改性

1.1.1基于π-π相互作用

GO片层上的共轭区域具有大π键，能提供π-π相互作用和疏水作用，使其可与具有共轭结构的分子结合。很多具备芳环结构的药物分子可通过π-π相互作用负载到氧化石墨烯上。刘坤平等［2］制备了罗丹明B（RB）/GOs复合物，RB分子结构中的3个苯环可与GOs的碳平面发生π-π相互作用，使RB负载其上，RB在GOs上的饱和吸附量为57.28 μg/mg。

1.1.2基于氢键作用

GO表面大量的-COOH、-OH可与带有-OH、-NH、-COOH等官能团的分子形成氢键［3］。2 Wang等［4］成功合成了pH敏感性载体魔芋葡甘聚糖/海藻酸钠/氧化石墨烯（KGM /SA / GO）水凝胶，可用来负载5-氟尿嘧啶（5-Fu），随着GO含量的增加，5-Fu的包封率逐渐增大。通过维持KGM与SA的质量比不变，加入不同配比的GO与多糖来探究GO与多糖的结合方式，根据该资料的红外图谱表明5-Fu，GO与多糖这3者之间均是以氢键相结合。Ma等［5］以N-异丙基丙烯酰胺（NIPAM）为单体，N，N'-亚甲基双丙烯酰胺（BIS）为交联剂，过硫酸钾与亚硫酸钠作为氧化还原引发体系，并以GO作添加剂，成功制备了温敏性水凝胶PNIPAM/GO。复合水凝胶不仅具备更好的温敏性与溶胀性能，而且由于加入了适量的GO，使得水凝胶的机械性能得到改善。李晓等［6］用GO高效负载盐酸阿霉素（DXR），随着DXR浓度的增加，负载量逐渐增加，可高达4.6 mg/mg，却仍未达到饱和。通过红外光谱与紫外光谱的表征，结果表明GO与DXR之间依靠氢键作用相结合，同时DXR的释放过程也具备pH敏感性，这也进一步证明了GO与DXR之间存在氢键作用。

通过氢键作用改性得到的载体往往具有pH响应，因为在不同pH的介质中会导致氢键的形成或破坏，例如-OH与-NH2之间的氢键在酸性环境中由于形成了-NH+而导致氢键被破3坏，从而达到控释药的目的。

1.1.3基于静电相互作用

GO电离出来的羧基带负电荷，因此正电荷的分子可与其产生静电作用而结合。Depan等［7］将靶向分子叶酸（FA）与易降解的壳聚糖（CHI）修饰到GO上，通过静电作用，荷负电的GO与荷正电的CHI结合，并负载阿霉素（DOX），合成了具备pH响应的药物输送系统——DOX-GO-CHI-FA，载药效率高达97%左右。Chen Wang等［8］也做过类似的工作，他用缩氨酸c（RGDfK）代替叶酸靶向，通过硫醚化反应接枝到壳聚糖（CHI）上得到cRGDCHI（RC），再用GO负载DOX，然后通过氢键与静电作用组装合成RC-GO-DOX，此药物输送系统同样具备pH响应。

通过静电作用改性GO不会占据药物的结合位点，因为很多疏水性药物是通过π-π相互作用负载到GO上，通过这种方法得到的载体往往载药率较高，具备pH响应，因为在碱性介质中，GO上的-COOH变成-COO-，可牢牢吸附荷正电的药物分子，而在酸性介质中，药物分子可得到释放，起到控释药的作用。

1.2共价键改性

1.2.1利用羧基的功能化改性

羧基参与的化学反应很多，如酯化反应、酰胺化反应等，他们大都可用于实现GO功能化。为了提高反应效率，改性GO时常常先用SOCl2进行酰氯化反应或使用二环己基碳二亚胺（DCC）、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDC）等对GO表面的羧基进行活化［3］。Ma等［9］通过配位作用合成了超顺磁性的GO-氧化铁杂化纳米复合材料（GOIONP），然后经过EDC与N-羟基丁二酰亚胺（NHS）的活化，将聚乙二醇（PEG）接枝到GO上，合成药物载体GO-IONP-PEG，负载DOX，载体GO-IONP-PEG具备磁响应与pH响应，可以在外加磁场中靶向，同时具备pH响应。张雁雯等［10］利用β-环糊精（β-CD）改性GO，合成GO-β-CD杂化复合材料，经改性后， GO-β-CD的亲水性与生物相容性显著提高，用其负载氯霉素，载药率高达115%。孙彤等［11］通过酰胺化反应，将氨基封端的聚乙二醇（PEG-NH2）接枝到GO 表面，得到改性氧化石墨烯（PGO）。PGO在生理溶液中的稳定性大为提高，同时通过MTT 细胞毒性检测可知PGO对肝脏细胞的毒性小，具有良好的生物相容性。

1.2.2利用羟基的功能化改性

马文石等［12］在三乙胺的存在下，使十六烷基三甲氧基硅烷的Si-OCH3与GO表面上的-OH 反应，制备长链烷基硅烷功能化石墨烯（FG），经改性，GO上含氧基团大部分被还原脱除，恢复了石墨烯的sp2杂化结构，使得具有良好的油溶性。

1.3聚合物修饰氧化石墨烯

GO上的含氧官能团可作为聚合物接枝的位点，根据接枝手段的不同，可分为“grafting from”与“grafting to”。

“grafting from”表示聚合反应是在GO表面上引发的，并且这种方式往往伴随较高的接枝率，但这种方式无法控制聚合物的分子质量与分布情况。Ma等［13］利用硝酸铈铵与GO上的羟基构成氧化还原体系，加入乙烯基单体，在GO片层上引发聚合，形成聚合物刷。

“grafting to”表示先将单体预聚合，预聚物再通过共价作用接枝在GO上，这种方式得到的产物接枝率低，但经过适当调节，可得到特定结构的聚合物刷。Kou等［14］利用“点击化学”的方法将不同分子质量的炔基封端的聚乙二醇（PEG）、苯乙烯（PS）、丙炔醇的酯化脂肪酸（C16）、甘氨酸（Gl y）、苯基丙氨酸（Phe）接枝到GO表面，合成GO的衍生物GO-PEG、GO-PS、GO-C16、GOGly 与GO-Phe。

直接将聚合物接枝到GO上拓宽了改性手段，使其不仅仅局限于用小分子修饰GO，同时，许多聚合物具有温敏性，例如丙烯酰胺类聚合物，而人体温度为37 ℃，高于室温25℃，这使得改性GO在控释药方面的应用优势更大。

2　 改性氧化石墨烯在药物控释方面的应用

2.1负载亲水性药物

改性GO仍具有多种极性基团，可通过氢键作用负载亲水性药物，因此往往此药物靶向输送-控释体系具备pH响应性。Zhao等［15］将生物相容性的聚乙二醇-海藻酸钠（ALG-PEG）通过二硫键接枝到GO纳米粒（GON）上，用合成的GON-Cy-ALG-PEG负载亲水性药物盐酸阿霉素，GON-Cy-ALG-PEG杂化物与药物之间的π-π相互作用和ALG与药物之间的静电作用使包覆率高达（97.64±3.36）%，同时载体在生理条件下的稳定性好。曹秀芬等［16］成功制备了乳糖酰化壳聚糖修饰的GO季铵盐（GOLCO+），并通过π-π共轭、氢键、静电作用和疏水效应等非共价作用负载DOX，负载量为477 μg/mg。申玉坤等［17］合成了GO-β-环糊精/盐酸利多卡因包合物（GO-DEX-β-CD/LDH），LDH为酰胺类麻药，载体通过氢键作用负载LDH，包封率为（72.1±1.12）%，载药率为（61.5±1.01）%。张龙姣等［18］成功制备了负载阿霉素的叶酸修饰的GO材料（FA/GO/DOX），载药率达56.2%，但由于FA/GO中叶酸上的氨基与GO上的羧基结合，占用了GO上的活性基团，从而降低了其与DOX间的结合力，因此其载药率与GO/DOX相比明显下降。张斌等［19］以GO为载体通过氢键，ππ相互作用与静电作用负载亚甲蓝，最大负载量为204.734 mg/g。

2.2负载疏水性药物

GO具有芳香结构，故易于负载具芳香结构的疏水性药物，负载的主要驱动力是2者间的π-π作用和疏水作用，但由于强π-π作用可能导致释放率偏低。徐志远等［20］利用酰胺化反应将氨基封端的六臂聚乙二醇（PEG）连到GO表面，合成GO-PEG，负载疏水性药物冬凌草甲素，载药率高达105%，通过PEG改性后，载体的水溶性和生物相容性都大为提高。Zhu等［21］也合成了相同的载体，只是负载的疏水性药物是足叶草毒素（PPT），载药率约为10%。Ou等［22］合成了磁性的Fe O/SiO

342 /石墨烯-CdTe QDs/壳聚糖纳米复合物（FGQCs），5-Fu通过π-π相互作用吸附在GO片层上，而不是被包覆在聚合物微粒中，这种磁性/荧光双功能复合材料可以有效提高对抗癌药物的负载率，使其对5-Fu的负载率高达70%。Wang等［23］同样合成了具备磁性的复合纳米粒，聚苯乙烯（PS）-Fe3O4-GO，负载罗丹明B，最大载药量为13.8 mg/g。兀晓文等［24］利用静电作用层层组装，合成了具备pH响应性的电中性疏水药物喜树碱（CPT）/GO/Mg-Al 类水滑石（HTlc）纳米杂化物，载药量为13.4 mg/g。

无论是亲水性药物还是疏水性药物，往往都同时含有极性基团与疏水结构，因此改性GO负载药物时通常是几种作用协同的结果，若希望药物控释体系具备一定的响应，则应当选择合适的药物及吸附位点，避免希望得到pH响应时，却因药物多通过π-π相互作用负载而导致不易在特定pH环境下释放。

3　 展望

GO本身便可独立成为具备pH响应的药物输送-控释体系，但是它在生理溶液中的稳定性差，易团聚，因此通过改性可以提高它的稳定性，同时使其能够靶向病变细胞或在病灶处释放药物。选择可生物降解或生物相容性分子，具备某种响应性的物质（小分子或聚合物）以及靶向分子来修饰GO是药物控释体系所需要的，探寻新颖的改性手段以期得到能有效控释药的体系是未来发展的方向，但是，不能孤立地看待药物控释体系，因为它是为负载、释放药物，治疗疾病服务的，需要考虑到药物的生物利用度，负载不同类型的药物就要选择合适的药物载体，使其达到安全的、理想的负载及释放效果。因此，在构筑改性GO靶向输送-控释体系时要综合考虑功能化分子的作用，载体的生物相容性及稳定性，药物负载效率以及药物缓释效果与释放率。

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Research progress of modified graphene oxide in drug controlled release

ZHANG Wei-li， LI Tian-yi， WANG Zhi-guo， ZHANG Yu-hong， HE Pei-xin
（Key Laboratory for the Synthesis and Application of Organic Functional Molecules of Ministry of Education， Hubei Collaborative Innovation Center for Advanced Organic Chemical Materials， College of Chemistry and Chemical Engineering，Hubei University， Wuhan， Hubei 430062， China）

In this review， the modifying methods for functionalization of graphene oxide （GO）， including the noncovalent modification， covalent modification and polymer grafting， were emphatically introduced， its applications in the drug controlled release were summarized， and the prospect for its future development was also presented.

graphene oxide； modification； drug controlled release

O63

A

1001-5922（2016）05-0076-04

2015-12-29

张伟丽（1991-），女，在读研究生。E-mail：865807709@qq.com。

通讯联系人：何培新（1957-），男，教授、博导，主要从事功能高分子的制备与性能研究。E-mail：peixinhe@aliyun.com。

国家自然科学基金资助项目（基金号51203047），有机功能分子合成与应用教育部重点实验室资助项目（2014-KL-004）。