胰岛素受体基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性与多囊卵巢综合征关系的系统评价

蒋天从，易建平，韩宝生，戚桂杰，姚满红，郭璐莹

(华北理工大学附属唐山市妇幼保健院，河北唐山063000)

胰岛素受体基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性与多囊卵巢综合征关系的系统评价

蒋天从，易建平，韩宝生，戚桂杰，姚满红，郭璐莹

(华北理工大学附属唐山市妇幼保健院，河北唐山063000)

目的 系统评价胰岛素受体(INSR)基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性与多囊卵巢综合征(PCOS)的关系。方法 检索PubMed、Ovid、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、CNKI、维普数据库、万方数据库2016年4月31日之前发表的关于INSR基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性和PCOS关系的文献，用RevMan5.3软件进行系统评价INSR基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性和PCOS的关系。采用随机效应模型或固定效应模型计算效应指标OR值和 95%CI，并进行亚组分析和敏感性分析，用Stata12.0软件和Egger′s法评估发表偏倚。结果 INSR基因His1058位点rs1799817C→T多态性与PCOS易感性无明显相关性(P均>0.05)。按地区进行亚组分析，东亚地区显性遗传模型Z=2.45，P=0.01；等位基因模型Z=2.04，P=0.04。结论 东亚地区INSR基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性与PCOS的易感性有关。基因型CC和等位基因C可能是PCOS的保护因素。

多囊卵巢综合征；基因多态性；胰岛素受体；系统评价

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的生殖障碍和内分泌疾病[1]。PCOS以睾酮水平高和排卵障碍为主要特征，也可表现为月经不规律、胰岛素抵抗等。PCOS可引起胰岛素抵抗[2]、血脂异常、糖耐量受损(IGT)，进而导致糖尿病、高血压、冠心病等疾病[3]。PCOS是在遗传因素和环境因素背景下多因子作用的结果[4]，但具体病理生理机制至今尚不明确。胰岛素抵抗可能是PCOS的病理生理基础。胰岛素受体(INSR)基因外显子17多态性可能与胰岛素抵抗存在密切关系[5]。有学者发现INSR基因外显子17 His 1058存在C到T的替换，且与PCOS有关；也有学者发现这种替换与PCOS无关。本研究全面检索相关文献，系统分析INSR基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性与PCOS的关系。现报告如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 检索PubMed、Ovid、EMBASE、中国生物医学文献数据库(CBM)、CNKI、维普数据库、万方数据库2016年4月31日之前发表的文献。检索词包括：多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)、多囊卵巢(polycystic ovaries)、胰岛素受体(insulin receptor，INSR)、基因多态性(genetic polymorphism，variant)。搜索已发表资料的参考文献以及会议论文进行补充。纳入标准：①研究INSR基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性与PCOS的关系的病例对照研究观察组为PCOS患者，对照组为健康对照组。②有明确的PCOS诊断标准。③基因有明确的INSR基因分型方法。④提供基因型频数和等位基因频率，提供的数据可计算出比值比(OR)及95%可信区间(CI)。⑤在不限制语言类型的前提下可检索到全文。排除标准：①同一作者及重复发表的文章。剔除发表时间较早或资料不全的文章。②在阅读题目、摘要、全文后剔除综述、会议记录、专家评论、病例报告等。③排除不是病例对照研究，诊断标准、基因分型方法不明确的资料。④剔除病例人群没有代表性者或家系研究。⑤对照组人群不明确或有PCOS相关病史，有明显的混杂因素影响者。⑥数据不完整，不可计算OR和95%CI。

1.2 数据提取和质量评价 提取数据包括：①研究的基本信息：包括研究的第一作者、发表年份、国家和地区等。②基因检测方法。 ③观察组和对照组的CC、CT、TT基因型频数和C、T等位基因频率。由两位评价员采用纽卡斯尔-渥太华(NOS)量表对纳入文献质量进行评分[6]，NOS量表包括研究人群的选择、组间可比性、暴露因素测量3个方面，纳入文献得分范围0～9分，≥5分认为该文献质量较高，纳入本研究。

1.3 INSR基因外显子17 His1058位点rs1799817C→T多态性和PCOS关系评价 采用RevMan5.3软件，以OR和95%CI作为效应指标。设置共显性(两组CC、CT、TT基因型频率两两比较)、显性(两组CC基因型频率和CT+TT基因型频率比较)、超显性(两组CT基因型频率和CC+TT基因型频率比较)、隐性(两组TT基因型频率和CC+CT基因型频率比较)和等位基因(两组等位基因C频率和等位基因T频率比较)比较模型，然后应用二分类变量Meta分析法，对观察组和对照组的基因型及等位基因分布进行比较。按照国家和地区分亚组进行亚组分析。P<0.05为差异有统计学意义。采用I2作为异质性检验的衡量指标。若I2>50%则认为有明显的异质性，此时采用随机效应模型；反之，采用固定效应模型。P<0.05为差异有统计学意义。

1.4 敏感性分析 通过剔除小样本、低质量文献的进行分析，观察结果是否出现明显变化，进行敏感性分析。

1.5 发表偏倚评价 采用Stata12.0软件和Egger′s法评估发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

通过搜索发现相关文献545篇，通过阅读相关文章的参考文献、书的备注等方法获取2篇文献。按照纳入排除标准纳入20篇文献[7～26]，包括1 751名PCOS患者(观察组)和1 529名健康对照(对照组)。纳入文献的基本信息及结果见表1。纳入文献NOS量表评均≥5分，质量较好。

表1 纳入文献基本信息及结果

显性、显性、超显性、隐性和等位基因比较模型下，P均>0.05。根据国家地区对纳入文献分亚组,分为西亚(伊朗、土耳其、伊拉克)6篇、东亚(中国、韩国、日本)7篇、南亚(印度、克罗地亚)3篇，西欧地区2篇，美洲2篇。东亚地区显性模型下，Z=2.45，P=0.01，OR为0.40，95%CI为0.19～0.83；等位基因模型下Z=2.04，P=0.04，OR为0.45，95%CI为0.21～0.97。其他基因比较模型下P均>0.05。

对五种遗传模型进行敏感分析，分别剔除样本量较小的文献：Conway等(1994)及NOS评分较低文献：Talbot等(1996)发现在五种遗传模型中合并效应量无明显变化，总体结果没有改变，分析结果比较稳定。

用Egger′s法定量评估发表偏倚，结果显示各模型不存在发表偏倚(P>0.05)，提示本研究结果可靠。

3 讨论

INSR基因位于19p13.2～13.3，包含22个外显子。INSR基因外显子17编码胰岛素受体的β亚基。有学者指出INSR基因多态性会导致胰岛素抵抗[28]。INSR基因多态性导致胰岛素受体亚单位合成受阻，使胰岛素受体的产生减少或胰岛素受体功能的缺陷，进而导致胰岛素抵抗。也有学者发现PCOS患者使用胰岛素增敏剂后临床症状减轻[29]。胰岛素抵抗可能是PCOS的病理生理基础。因此INSR基因外显子17多态性与胰岛素抵抗及PCOS存在密切关系。

学者们已经对多个国家及地区人群INSR基因多态性与PCOS的相关性进行研究，但结果并不一致。本研究结果显示共显性模型、显性模型、超显性模型、隐性模型和等位基因模型下， INSR基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性均与PCOS易感性无关。剔除NOS评分较低文献，总体结果没有改变，结果稳定。经Egger′s法检验不存在发表偏倚，结果可靠。

由于PCOS遗传风险差异的存在，在不同国家、地区可能有不同表现型，本研究将异质性较高的模型进行亚组分析。根据地区进行亚组分析，发现在东亚地区人群中，显性模型和等位基因模型下OR值分别为0.40和0.45。说明在东亚地区等位基因C对PCOS有保护作用，降低了PCOS的易感性。当INSR基因等位基因C到T发生改变，起保护作用的等位基因的减少可能是造成PCOS易感性增加的原因。在东亚地区INSR基因等位基因C/T的改变与PCOS的易感性有关。本研究在柴义青等[29]研究的基础上，纳入20篇(16篇英文、4篇中文)有关INSR基因外显子17 His 1058位点rs1799817C→T多态性与PCOS相关性的文献进行系统评价，发现东亚地区该位点与PCOS发病的相关性，基因型CC和等位基因C降低PCOS的易感性。这有助于从遗传角度研究东亚地区人群PCOS的病因学，并且通过对东亚地区人群INSR基因等位基因多态性的检测，为该地区PCOS患者诊断、治疗和预防提供理论依据。

本研究也存在一些不足，首先不能排除种族差异、个体差异、生活习惯、生活环境等混杂因素。其次虽然理论上利用PCR-RELP、PCR-SSCP均可获得任意位点等位基因改变，但仍存在一定的阴性率，部分位点突变可能没有检出。再次本研究中没有分析多基因对PCOS发病有共同作用及连锁不平衡(LD)和单体型分析。最后本研究仅从基因角度进行分析，没有对基因与环境的相互作用进行研究。这些都在一定程度上影响了研究结果的可靠性。

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河北省卫生计生委科研基金资助项目(20150939)；华北理工大学研究生创新项目(2016S36)。

易建平(E-mail: fuyouyuanban@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.47.021

R711.75

B

1002-266X(2016)47-0069-04

2016-02-22)