植物甾醇与心血管疾病的研究进展和应用现状

常翠青

(北京大学第三医院，北京　100191)



植物甾醇与心血管疾病的研究进展和应用现状

常翠青

(北京大学第三医院，北京100191)

摘要：植物甾醇是植物中存在的一大类化学物质的总称，包括植物甾醇和植物甾烷醇。植物甾醇的化学结构与胆固醇相似，对脂代谢具有调节作用。本文对植物甾醇/植物甾烷醇降血脂、预防动脉粥样硬化等心血管疾病研究进展及其应用现状进行综述。

关键词：植物甾醇；低密度脂蛋白；心血管疾病

植物甾醇(Phytosterol)自1951年Peterson首次报道可以降低高胆固醇饲料喂养的鸡的血脂水平以来，大量的流行病学调查和实验室研究显示，摄入较多的植物甾醇可降低血脂，预防冠心病、癌症、良性前列腺肥大等慢性病发生。近10年，200多个临床研究证明了植物甾醇降低胆固醇的效应和效益[1]。本文对植物甾醇/植物甾烷醇降血脂、预防动脉粥样硬化心血管疾病的研究进展及其应用现状进行综述。

1植物甾醇的生物活性及其食物来源

植物甾醇又称植物固醇，是植物中存在的一大类化学物质的总称，包括植物甾醇和植物甾烷醇。目前发现的植物甾醇有百余种，存在于植物性食物中含量最多的是β-谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、谷甾烷醇等。植物甾醇/甾烷醇具有与动物甾醇(胆固醇)相似的生物活性结构。植物甾醇是甾体类生物碱，与胆固醇结构相似，环戊烷多氢菲是它们的基本结构，仅侧链不同；植物甾烷醇是植物甾醇5α饱和的衍生物。植物甾醇/甾烷醇通过降低小肠胆固醇生物利用，减少吸收，降低血胆固醇水平。

植物甾醇的主要食物来源是各类植物食物，以β-谷甾醇为主。植物油含量最高(245～1 032mg/100g)，豆类和谷类食物次之，蔬菜、水果相对较少[2，3]。植物油中玉米胚芽油含量最高，1 032.1mg/100g；谷类中全麦粉最高，85.5mg/100g；豆类中黄豆最高，114.5mg/100g；蔬菜中菜花最高，42.8mg/100g；水果以橘子最高，25.5mg/100g。根据我国常见植物食物中植物甾醇含量及食物消费量，初步估计我国居民膳食中植物甾醇平均摄入量为322mg/d，主要来源于谷类和植物油，分别占总摄入量的39%和40%[4，5]。

2植物甾醇/甾烷醇对血脂的影响

2.1降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)

英国(n =22 256)、瑞典(n =77 652)和中国(n =3 940) 的流行病学调查研究显示，通过天然食物摄入的植物甾醇与血浆总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平负相关[4-7]。在有良好对照的健康人群试验研究中，无论是摄入低水平的植物甾醇(126 mg /2 000 kcal)还是高水平的植物甾醇(449 mg /2 000kcal)对血浆LDL-C浓度都没有显著影响，但对胆固醇代谢具有调节作用[8]。即使通过膳食摄入最高量的植物甾醇，对胆固醇也只是具有适量降低作用，可当摄入去掉食物中天然的植物甾醇的膳食时，血清LDL-C水平显著增加[9]。

对于动脉粥样硬化心脏病病人，1956年Farquhar等研究显示，β-谷甾醇可以降低血清胆固醇和LDL-C水平。1995年Miettinen等研究首次报道，摄入添加谷甾醇酯的食品(如低脂涂抹黄油、低脂或脱脂牛奶等)可以适量降低高胆固醇血症患者血清总胆固醇和LDL-C水平。随后的研究一致支持食物中添加植物甾醇/甾烷醇可以降低血浆LDL-C水平[10-13]。最近的Meta分析结果显示，每天摄入植物甾醇/甾烷醇2g可以分别降低LDL-C水平8.2%和9.3%[13]，但摄入植物甾醇后降低LDL-C水平是否会进一步降低心血管风险，缺少相应的资料[13-15]。每天摄入高剂量的植物甾醇/甾烷醇(4～9g)可以降低LDL-C最多达16%～17%，但缺乏直接的对照研究。对于儿童，对照临床研究显示，4～14岁儿童青少年摄入植物甾醇/甾烷醇1.5～3g/d，可以导致血脂正常儿童LDL-C水平降低5%～15%(n=98)、患家族型高胆固醇血症儿童LDL-C降低9%～19%(n=224)[16-19]。

添加植物甾醇/甾烷醇的食品除了在一般人群发挥一级预防作用外，还可以与降脂药物联合使用，在脂代谢紊乱的心血管高危人群发挥额外降LDL-C作用。临床研究显示，使用他汀药物的同时服用膳食植物甾醇/甾烷醇可额外降低LDL-C 10%～15%，优于双倍剂量他汀药物的作用(6%)[20-23]。每天2～3g植物甾醇/甾烷醇可以维持他汀治疗最佳效果。与依折麦布(ezetimibe)联用的一项临床研究显示，服用依折麦布同时用植物甾醇(2g/d)比单独使用依折麦布进一步降低LDL-C水平8%[24]。给予n-3脂肪酸对胆固醇代谢影响很小，主要影响甘油三酯水平。联合使用植物甾醇和n-脂肪酸可以互补发挥降脂作用，两者都是预防心血管疾病的健康膳食成分。有关胆酸螯合剂与植物甾醇联用的研究目前缺乏相应的资料，不过，如果两者结合使用，胆酸螯合剂与亲脂物质相互作用很可能干涉小肠对植物甾醇/甾烷醇吸收。此外，膳食植物甾醇(不是甾烷醇)，可能改变胆酸螯合剂的降胆固醇效益[25]。综上，服用他汀药物的同时使用添加植物甾醇/甾烷醇(2g/d)食物可额外降低血清LDL-C 10%，维持他汀降胆固醇的最佳效果。

2.2对其他血脂的影响

对高胆固醇血症患者，每天摄入植物甾醇/甾烷醇1.5～2g可以降低甘油三酯(TG)水平6%～20%，对高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平无影响[26-28]。集合分析(pooled analysis)结果显示，按推荐量每天摄入1.6～2.5g植物甾醇，或植物甾烷醇2g，可分别降低血浆TG 6%和4%[28-29]。TG降低水平与基线TG水平有关，基线TG为1.9mmol/L时，血浆TG降低9%，基线TG为1.0mmol/L时，血浆TG无显著变化[28]，即只对高TG患者具有一定的降低TG作用。对代谢综合征患者和中度高TG患者，植物甾醇降低肝脏产物大颗粒极低密度脂蛋白(VLDL)(>60 nm)和中等颗粒VLDL(35～60 nm)[26]；对2型糖尿病患者或代谢综合征患者，摄入植物甾醇降低小而密LDL颗粒[27]，对脂蛋白(a)[Lp(a)]无影响[30]。

3植物甾醇/甾烷醇对动脉粥样硬化疾病的影响

3.1植物甾醇/甾烷醇摄入与血管健康

采用测量颈动脉内膜中层厚度、肱动脉大小、血流介导的血管舒张(flow-mediated dilatation，FMD)、动脉僵硬度指标，评价膳食植物甾醇/甾烷醇对血管和内皮功能的影响，结果显示，中、短期摄入植物甾醇对血管没有一致的影响结果[17，19，31-35]。上述研究都是小样本，大多数是短期研究，还有是几个低风险心血管病受试者的研究，基线时血管功能正常。尽管LDL-C水平显著降低，炎症、氧化应激或内皮功能指标变化不一致。在一个健康不吸烟的研究中，每天摄入植物甾烷醇黄油2年以上，颈动脉顺应性没有改善[35]。在一个持续3个月的研究中，FMD也没有显著改变[31]。同样，在2个患家族型高胆固醇血症的青春期前少年研究中，摄入膳食植物甾醇虽然显著降低LDL-C，但也没有改善内皮功能[17，19]。

有研究显示，服用他汀治疗的患者摄入富含植物甾醇/甾烷醇(2.5g/d) 食物85w，血清菜油甾醇增加与视网膜动脉和静脉直径变化有关[36]。摄入植物甾醇组视网膜静脉直径增加2.3±3.1μm，动脉直径减少0.7±4.7μm，但没有统计学差异，然而，这种在标化胆固醇的菜油甾醇浓度与视网膜静脉直径改变之间的变化与LDL-C浓度无关，是植物甾醇独立作用的结果。另有研究以凝血[30]、血小板聚集[37]、氧化应激[38]、炎症反应[39]或其他生物标志物为终点，均没有显示确切的有益作用，这可能是以摄入添加植物甾醇/甾烷醇食物为主的LDL-C降低10%没有达到影响这些生物指标的阈值。有关植物甾醇/甾烷醇对动脉粥样硬化血管形态学、功能和生化指标的影响，有待对照研究明确。综上，通过食物补充植物甾醇/甾烷醇对血管及其功能即无益处也无害处。

3.2血植物甾醇/甾烷醇与CV风险：队列研究

早期的一般人群观察研究结果，有的显示适当增加血植物甾醇/甾烷醇水平与血管疾病正相关，有的显示与CV风险负相关或没有关系。最近1篇包括17个队列研究(n=11 182)的Meta分析结果显示[40]，循环血液中的植物甾醇/甾烷醇浓度与血管疾病无显著相关，菜油甾醇平均浓度第一分位数和第三分位数分别为4和12mmol/L(0.17、0.47 mg/dL)，谷甾醇为3和10mmol/L(0.13、0.38 mg/dL)。此外，2个研究显示植物甾醇与CV负相关，一个研究没有发现有任何相关，还一个研究报道正相关[41-44]，但一个大样本量(n=1 242)研究显示，冠心病(CAD)组血植物甾醇水平低于无CAD组，适度提高植物甾醇水平可能降低CAD风险[45]。

大量研究证明，无论通过什么机制降低LDL-C水平，包括膳食干预[46-49]，降低血浆LDL-C水平获得的临床效益是无可争议的。无论是他汀还是非他汀药物降低LDL-C，当基于贝氏因子(Bayes factor)比较它们对心肌梗死或CAD死亡的效益时，没有本质区别[47]。无论使用哪种方法，如膳食干预(n=5)、胆酸螯合剂(n=3)、外科手术(n=1)和他汀药物(n=10)试验，进行5年的治疗，降低LDL-C与减少CHD和卒中发生的结果是一样的，也是一致的[47]。植物甾醇/甾烷醇，作为健康膳食的一部分，每天摄入2g可降低血浆LDL-C水平10%左右，提示对心血管疾病具有一定的有益作用。

4植物甾醇/甾烷醇的应用

作为健康食品的一部分或功能食品成分，2000年，美国FDA(食品药品监督管理局) 认为“植物甾醇有利于降低心血管疾病发生率”，并批准其为GRAS(一般认为安全物质)；通过了植物甾醇的功能声称，即“含有至少0.62g植物甾醇酯的食物，每天2次，即每天1.3g，作为低饱和脂肪和低胆固醇膳食的一部分，可减少心脏病发病风险”，允许作为沙拉、酸乳酪、调味植物油涂抹品的添加成分使用。2004年，欧盟食品科学委员会认为食用添加植物甾醇酯类人造黄油是安全的在含有植物甾醇产品标签上推荐摄入量为每天不超过3g。在澳大利亚和新西兰，食品标准法典将植物甾醇作为新资源食品成分，允许在人造黄油和奶油中替代产品、酸奶、乳制品、即食早餐谷物、果汁中使用(Australia New Zealand Food Authority，2000)。2007年，我国卫生部批准植物甾醇和甾烷醇作为新资源食品，可以添加在除婴幼儿食品外的各类食品中使用，食用量为植物甾醇2.4g/d、植物甾醇酯3.9g/d[49]。2014年，《中国居民膳食营养素参考摄入量》(2013版)针对我国居民目前膳食植物甾醇摄入水平(平均322mg/d)[4-5]，为预防心血管疾病，提出植物甾醇的特定建议值为0.9g/d， 植物甾醇酯为1.5g/d，同时建议配合低饱和脂肪膳食[50]。

基于大量的研究证据一致证明，只要降低LDL-C水平，无论通过什么机制(他汀、膳食、胆酸螯合剂、部分回肠旁路术)，都能够降低CV风险，美国、欧盟等都将植物甾醇/甾烷醇纳入脂代谢紊乱管理临床指南中[47，51]。2014年欧洲动脉粥样硬化学会(European Atherosclerosis Society，EAS)在对植物甾醇和植物甾烷醇在管理脂代谢紊乱和预防心血管疾病中的作用专家共识中指出[52]，基于植物甾醇/甾烷醇具有降低LDL-C水平，且没有副作用，植物甾醇/甾烷醇功能食品可以用于下列情况：(1)具有中等或低心血管疾病风险，不需要药物治疗的高胆固醇血症患者；(2)作为辅助药物治疗，用于他汀药物治疗效果不佳或他汀不耐受、没有得到LDL-C降低目标的高风险和很高风险的病人；(3)6岁以上家族性高胆固醇血症患者；(4)可以将增加摄入植物甾醇和植物甾醇酯作为生活方式和膳食辅助措施降血TG，特别是在用药物治疗前的高TG患者。

5结论

健康的膳食是预防CVD的基石。天然存在于植物性食物中的植物甾醇和甾烷醇对脂代谢具有调节作用；通过添加植物甾醇/甾烷醇食品或膳食补充剂摄入植物甾醇/甾烷醇(2g/d)，对高脂血症患者(包括家族型高胆固醇患者)和代谢综合征患者具有降低血LDL-C和TG作用，并可以辅助他汀类药物降低LDL-C水平，发挥最佳降脂效果。为预防和减少心血管疾病发生、发展，建议遵循食物多样、平衡膳食原则，注重整体膳食构成而非单一营养素；作为健康膳食成分，植物甾醇/甾烷醇可以通过摄入天然植物性食物满足健康需要，如适量的植物油，充足的全谷类、豆类、蔬菜和水果；对于血脂紊乱的人群，可以适当选择添加植物甾醇/甾烷醇的食品和膳食补充剂增加摄入量。◇

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(责任编辑李婷婷)

基金项目：国家科技支撑计划项目(项目编号： 2013BAI06B05)。

作者简介：常翠青(1964—)，女，博士，研究员，研究方向：运动、营养与慢性病。

Research and Application Progress on Phytosterol and Cardiovascular Diseases

CHANG Cui-qing (Third Hospital of Peking University，Beijing 100191，China)

Abstract：Phytosterol is a kind of chemical substances in plant foods including phytosterol and phytostanol.Its chemical structure is similar to cholesterol and can regulate lipid metabolism.This paper reviewed the research and application progress of phytosterol on lowing blood lipids，preventing athrosclerosis and reducing the risk of cardiovascular diseases.

Keywords：phytosterol；low density lipoprotein；cardiovascular disease