慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的依从性分析

张　栩　汪维娜.宁夏医科大学总医院感染疾病科，宁夏银川　750004；.辽宁省葫芦岛市中心医院重症医学科，辽宁葫芦岛　5000



慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的依从性分析

张栩1汪维娜2
1.宁夏医科大学总医院感染疾病科，宁夏银川750004；2.辽宁省葫芦岛市中心医院重症医学科，辽宁葫芦岛125000

［摘要］目的探讨和分析使用核苷类药物抗病毒治疗出现病毒学突破但未耐药的慢性乙型肝炎患者的依从性。方法采用回顾性分析的方法收集自2012年1～12月宁夏医科大学总医院感染疾病科口服核苷和核苷酸类药物抗病毒治疗后出现病毒学突破但未耐药的慢性乙型肝炎患者，对入选患者进行特定的临床调查分析问卷。结果①47.8%（33/69）的患者对NAs抗病毒作用的认识方面有一项以上的认识不足，其中包括不了解NAs分类23例；不清楚NAs的作用和副作用11例；不知道慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗2例；不知道自己所服用的NAs副反应5例。②100%（69/69）的患者在服用NAs过程中用药依从性下降，自行停药3例；漏服药物69例；减量服药4例；没有按要求服用药物9例；服药时间不固定3例；与其他药物经常混合服用现象30例。③21.7% （15/69）在药品质量和药品储存方面存在问题，其中同一药品经常更换生产厂家者7例；药品储存没有按规定要求储存在适宜温度条件下14例。结论在慢性乙型肝炎的抗病毒治疗过程中，临床医生应积极指导和督导患者规律、规范化服药，提高依从性。如果出现应答不佳或病毒学突破，应积极分析应答不佳或病毒学突破的原因，尽早对治疗方案进行优化调整，对早期发现的耐药患者及时采取挽救性治疗，为患者获得最大受益提供保证。

［关键词］抗病毒治疗；病毒学突破；未耐药；慢性乙型肝炎；依从性

我国是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）大国，抗病毒治疗是控制CHB进展的关键，因核苷酸类似物（nucleoside and nucleotide analogues，NAs）能迅速抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）复制而早期逆转肝纤维化，有效降低或遏制肝硬化或原发性肝癌的发生，具有疗效优、不良反应少和服用方便等优点，临床医师多选用口服核苷类似物进行抗病毒治疗。核苷酸类似药物包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯、替比夫定和替诺福韦，目前指南均规定将恩替卡韦或替诺福韦作为临床一线用药［1］。但由于NAs主要作用于乙肝病毒脱氧核糖核酸（hepatitis B virus desoxyribonucleic acid，HBV DNA）聚合酶的反转录酶区域，通过抑制HBV DNA多聚酶活性，达到抑制HBV复制的目的。所以NAs药物治疗周期长，有可能发生病毒耐药和变异，且随着治疗时间的延长，发生病毒耐药变异的可能性增加；有些患者擅自停药或减量，导致药物失效，病毒反弹，甚至出现病情恶化［2］。因此，要保证药物疗效，防止停药后病毒复制反弹，必须长期服用。依从性是保证患者坚持长期服药、减少治疗中选择性抗病毒药物耐药突变发生的基础［3］。本研究将探讨、分析口服NAs抗病毒治疗出现病毒学突破但未耐药的慢性乙型肝炎患者的依从性，以期改善慢性乙型肝炎患者的长期预后。

1　资料与方法

1.1一般资料

收集自2012年1～12月宁夏医科大学总医院感染疾病科口服NAs抗病毒治疗出现病毒学突破但未耐药的CHB患者69例，其中CHB诊断以2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》为诊断标准［4］。收集口服NAs抗病毒治疗并出现病毒学突破的慢性乙型肝炎患者共147例，利用PCR扩增技术，提取所有患者血清HBV DNA的P区基因片段，采用双脱氧末端终止法进行测序，对已知HBV P区80、169、173、180、181、184、194、202、204、236和250共11个耐药位点进行检测，共有78例患者出现1项以上位点突变，检出率为54.73%（78/147），而有69例（45.27%，69/147）的患者耐药位点检测为阴性，即出现病毒学突破但未出现耐药［5］，其中男44例，女25例，年龄18～56岁，平均（41.2±12.2）岁，文化程度；初中及以下49例，高中及以上20例，服用拉米夫定25例，阿德福韦酯34例，恩替卡韦10例，服用药物时间1～3年，病毒学突破时HBV-DNA水平（5.8±1.3）（log10 copies·mL-1），ALT （80.24±4.28）U/L。

1.2方法

对口服NAs抗病毒治疗出现病毒学突破但未耐药的慢性乙型肝炎患者共69例，告知患者及其家属本研究目的，在患者知情情况下填写制订好的问卷调查表，调查表包括对NAs抗病毒作用的认识调查、对患者服用药物依从性的调查、服药是否有其他影响因素等的调查，汇总所有患者答案，进行分析。

1.3观察指标

1.3.1对CHB病情的认知是否了解CHB是什么疾病？是否知道CHB发生肝硬化或肝细胞癌的风险有多大？是否认为CHB应该接受治疗，并说明应该接受何种治疗？是否愿意行抗病毒治疗？

1.3.2对NAs抗病毒作用的认识是否了解NAs分类？是否知道NAs的作用和副作用？是否知道慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗？是否知道自己所服用的NAs副反应？

1.3.3用药依从性在服用NAs过程中，有无自行停药、漏服、减量服药？有无没有按要求服用药物？服药时间有无不固定？有无与其他药物经常混合服用现象？

1.3.4其他影响因素在服药品质方面，是否有同一药品经常更换生产厂家情况？药品储存是否按规定要求储存在适宜的温度条件下？

1.3.5导致患者依存性下降的原因对疾病认识程度；经济能力；其他原因。

2　结果

2.1对CHB的认知

14.5%（10/69）患者认为慢性乙型肝炎是一种必须长期治疗的疾病；46.4%（32/69）认为既然治不好，索性不需要治疗；11.6%（8/69）认为可治可不治；27.5% （19/69）认为短期内可治愈。对CHB发生肝硬化和肝细胞癌风险的认知：33.3%（23/69）认为较大，27.5% （19/69）认为非常大，18.8%（13/69）不清楚，13.0%（9/69）认为不大，7.2%（5/69）认为很小。仅44.9%（31/69）慢性乙型肝炎患者认识到抗病毒治疗的重要性，55.7% （38/69）患者认为是免疫调节治疗或保肝降酶治疗，甚至不清楚应接受何种治疗。

2.2对NAs抗乙型肝炎病毒作用的认识方面

47.8%（33/69）的患者对NAs抗病毒作用的认识方面有一项以上的认识不足，其中包括不了解NAs分类23例；不清楚NAs的作用和副作用11例；不知道慢性乙型肝炎需要长期抗病毒治疗2例；不知道自己所服用的NAs副反应5例。

2.3用药依从性方面

100%（69/69）的患者在服用NAs过程中用药依从性下降，自行停药3例次；漏服药物69例次；减量服药4例次；没有按要求服用药物9例次；服药时间不固定3例次；与其他药物经常混合服用现象30例次。

2.4其他影响因素

21.7%（15/69）患者在药品质量和药品储存方面存在问题，其中同一药品经常更换生产厂家者7例；药品储存没有按规定要求储存在适宜温度条件下14例。

2.5导致患者依存性下降的原因

50.7%（35/69）的患者认为治疗费用高是停药、间断服药的原因。20.3%（14/69）的患者不了解CHB是一种慢性肝病，需要长期服药。10.1%（7/69）的患者表示不知道CHB如不及时、有效、规范治疗，将出现肝硬化、肝癌等危及患者生命的症状出现。15.9%（11/69）的患者害怕出现药物不良反应及副反应。

3　讨论

我国是CHB高发地区，根据2006年我国乙肝感染流行病学调查显示全国1～59岁人群中乙肝病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）阳性率为7.18%。据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中CHB患者约2000万例［6］。慢性乙型肝炎患者如未得到及时有效的治疗，有可能进展为肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭。因此，CHB的治疗非常重要，有效治疗可明显改善患者的预后，阻断病情的进展，防止或延缓肝硬化、肝细胞癌和肝衰竭的发生，并可降低患者的传染性。慢性乙型肝炎的治疗包括抗病毒、免疫调节、抗纤维化和抗炎保肝治疗，但抗病毒治疗是控制CHB进展的关键，临床上常用的抗病毒药物有α干扰素和NAs［7］。因此，干扰素因其疗效多取决于个体激发免疫的反应性，难以预期，加之不良反应较多，限制其在临床的广泛应用。NAs因其能迅速抑制HBV复制而可早期逆转肝纤维化，有效降低或遏制肝硬化或原发性肝癌的发生，服药简易，副作用少，而在临床广泛应用［8］。但由于NAs主要作用于HBV DNA聚合酶的反转录酶区域，通过抑制HBVDNA多聚酶活性，达到抑制HBVDNA复制的目的，要保证药物疗效，防止停药后病毒复制反弹，必须长期服用。因此，患者的依从性对抗病毒的疗效十分重要。

如何保证患者坚持长期服药，减少治疗中选择性抗病毒药物耐药突变的发生？依从性成为了重要的基础保证。所谓依从性，属于行为科学的范畴，是人为规定的对行为量化的一种概念。遵医行为是在治疗和预防疾病方面，患者的行为与医师的处方相符合的程度，患者能够遵守医师确定的治疗方案时，就认为患者具有依从性，反之，则为不依从［9］。依从性差可以影响药物的有效剂量及有效作用时间，不能有效抑制病毒，可以导致治疗中病毒学突破，久而久之将导致耐药发生。本文通过对69例出现病毒学突破但未出现耐药CHB患者服药情况的调查，发现本组患者全部100%存在依从性下降问题。导致患者依从性下降的原因分析如下：①对CHB的认知：研究显示只有14.5%（10/ 69）的患者认为CHB是一种必须长期治疗的疾病，且39.1%（27/69）的患者对CHB发生肝硬化和肝细胞癌的警惕性不够高。仅44.9%（31/69）的患者认识到抗病毒治疗的重要性。因为患者对CHB疾病本身缺乏认识，导致患者患病后未予以重视，导致依从性下降。②对NAs的认识：本研究结果显示，有47.8%（33/69）的患者对CHB抗病毒的长期性和重要性不清楚，甚至不知道NAs需要长期服药，不明白NAs的分类，不了解药物副反应，甚至不知道自己所服用的是什么药。可见，大部分患者对疾病本身和抗病毒治疗缺乏正确认识，治疗预期值过高；相当部分患者不明确治疗疗程和停药标准［10］。究其原因，一方面与本组患者中文化程度初中及以下比例较大［71.0%（49/69）］有关，另一方面也与医生在开始治疗前与患者沟通不够，没有使患者在治疗前就理解和认识到NAs抗病毒治疗的长期性和重要性有关。③在服药依从性方面：因患者遗忘漏服或因为作息时间与服药时间不同步而出现漏服药物现象在本组患者中表现极为突出，达到100% （69/69）。艾滋病抗病毒治疗成功经验提示［11］，只有服药依从性达到95%以上时，才能保证80%以上的病毒抑制。依从性差的患者不仅达不到有效的治疗效果，还易产生耐药毒株［12］。CHB抗病毒治疗与艾滋病早期抗病毒治疗极为相似，因此，减少患者漏服药物次数，是提高患者服药依从性重要因素之一。本组中，有9例次患者不按药物的特殊要求服药，如恩替卡韦与食物同时服用等，影响药物的充分吸收，在服用NAs过程中有3例次自行停药；4例次减量服药，其中有1例患者在服用拉米夫定抗病毒治疗完全应答后，自行将100 mg每天一次改为25 mg每天一次，服用半年之久，导致病毒学突破。核苷酸类似药物最常见的不良反应就是耐药、变异和停药后反跳等现象，部分患者因担心出现药物不良反应而擅自停药，影响治疗依从性。调查结果显示［13］，目前我国慢性乙型肝炎患者对抗病毒治疗的最大担心是病毒变异（41.3%），其次是经济负担（28.7%），再次是不良反应（21.0%）和长期治疗（9.0%）。分析其发生原因主要是患者对服用抗病毒药物的长期性以及不规律服药会导致耐药发生的风险性没有足够认知。更重要一点，与主管医生在使用NAs长期抗病毒治疗过程中没有加强随访、督导和干预有关。④在其他方面，有21.74%（12/69）的患者有同一药品经常更换生产厂家，未按药品要求储存放等现象，也是导致药物疗效下降的原因之一。Hongthanakorn C［14］、Lok AS［15］等的研究结果也提示，超过30%的病毒学突破及耐药是由患者依从性差导致，与本文调查结果相符。如何提高患者的依从性，防止和减少患者在服用NAs抗病毒治疗中发生病毒学突破导致耐药，要求医务人员在抗病毒治疗前要认真全面地与患者进行沟通，要使患者认识到NAs长期抗病毒治疗的重要性，知道NAs的分类作用和副作用，知道自己所服用的是哪一类NAs，作用是什么，副反应有哪些？尽最大努力为患者选择高效低耐药NAs抗病毒治疗方案。在治疗中，积极参与指导和督导患者，促使患者规律、规范化服药，定期随访复查，努力提高依从性，治疗中一旦发现患者所服用的NAs抗病毒治疗出现应答不佳或病毒学突破，应积极干预，分析应答不佳或病毒学突破的原因，尽早对治疗方案进行优化调整，对早期发现的耐药患者，及时采取挽救性治疗，为患者获得最大受益提供保证。

我国现行的医疗体系主要以医院门诊和住院治疗为主，缺少人力对患者进行院外跟踪指导。然而慢性乙肝患者出院后定期复查相关项目是提高治疗依从性的重要方面，所以医护人员定期随访显得尤为重要。因此，全面系统的院外管理显得十分重要和紧迫［16］。在抗病毒治疗过程中对患者实施全面护理干预措施，医护合作通过个别咨询、指导手册、集体讲座等加强宣教。增加多媒体性及网络传输性宣教，对于中青年患者，可以通过微博、微信形式为患者提供实时咨询；指导老年患者将服药的行为与日常生活相联系，如与饮食联系，设置闹钟提醒服药时间；对认知功能下降、视力及记忆力差的患者，除反复向患者本人交代外，需向家属交代清楚。利用短信平台预约复诊的信息，提高治疗依从性，形成一体化治疗系统，从而提高慢性乙肝患者服用抗病毒药物治疗的依从性［17，18］。

值得注意的是，卫生经费短缺是我国面临的巨大问题，怎样才能有效地利用有限的卫生资源，收到最大的医疗保健效果，已成为当代医学界需要解决的重要课题。2012亚太肝病研究学会年会［1］上发布了关于慢性乙肝口服抗病毒治疗药物长期成本评估研究报告：慢性乙肝患者早期使用强效低耐药药物，并长期坚持，可节省患者的日均治疗费用。在选择药物和看待医药费用上，更需考虑长期“回报”。同时希望医疗改革的不断深化合理，让广大患者尤其是贫困患者得到实惠，提高患者治疗的依从性，提高慢性乙肝患者抗病毒治疗的效果。

综上所述，CHB患者抗病毒治疗依从性不佳，分析影响治疗依从性的因素主要包括社会人口学因素、缺乏对疾病的正确认识、担心药物不良反应及医药费用高等。通过实施规范化健康教育，提高患者对疾病和治疗知识的掌握程度，有利于治疗依从性的提高。

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Compliance analysis of chronic hepatitis B patients receiving antiviral therapy

ZHANG Xu1WANG Weina2
1.Department of Infectious Diseases，General Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China；2.Intensive Care Unit，Huludao Central Hospital in Liaoning Province，Huludao 125000，China

［Abstract］Objective To discuss and analyze the compliance of the chronic hepatitis B patients who use nucleoside drugs as anti-viral treatment and have virological breakthrough but no drug resistance. Methods The chronic hepatitis B patients who had virological breakthrough but no drug resistance after orally taking nucleoside and nucleotide drugs as anti-viral treatment in the Infectious Diseases Department of General Hospital of Ningxia University from January 2012 to December 2012 were analyzed retrospectively and the included patients were given specific clinical survey questionnaire. Results（1）47.83%（33/69）of patients had insufficient understanding of NAs antiviral effects in at least one aspect，including 23 patients not familiar with NAs classification，11 patients not knowing NAs effects and side effects，2 patients unaware of the need of long-term antiviral treatment for chronic hepatitis B and 5 patients ignorant of NAs side reactions.（2）100%（69/69）of patients had reduced medication compliance during the administration of NAs，including 3 patients withdrawing drugs voluntarily，69 patients having missed doses，4 patients taking reduced dosage，9 patients neglecting medication requirement，3 patients having flexible medication time and 30 patients mixing this drug with other drugs.（3）21.74%（15/69）of patients had problems in medication quality and drug storage，including 7 patients changing manufacturers of the same type of medicine and 14 patients not storing medicine under appropriate temperature conditions as required. Conclusion During the antiviral treatment process of chronic hepatitis B，clinical physicians should positive guide and supervise the patients in the aspect of regular and standard medication in order to improve compliance. In case of unfavorable response or viral breakthrough，the reasons of unfavorable response or viral breakthrough should be analyzed positively in order to optimize and adjust the treatment regimens. For the patients with drug resistance，rescuing treatment should be adopted timely to ensure the patients' optimal benefits.

［Key words］Antiviral therapy；Virological breakthrough；Without drug resistance；Chronic hepatitis B；Compliance

［中图分类号］R512.62

［文献标识码］B

［文章编号］1673-9701（2016）10-0092-04

收稿日期：（2015-12-20）