吡唑醚菌酯的合成研究

李 清，李 巍，刘东志，周雪琴

（天津大学化工学院，天津300072）

甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂是一类低毒、高效、广谱、内吸性杀菌剂，是世界农药界极具发展潜力和市场活力的新型农用杀菌剂［1］。吡唑醚菌酯（Pyraclostrobin）又名唑菌胺酯［2］，是目前活性最高的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂，由德国巴斯夫公司于1993年开发研究，并于2002年在欧洲市场推出，与氟环唑复配用于防治谷物病害，在50多个国家登记100多种作物，也可用于非农作物［3］。该药具有高效、低毒、对环境友好、适用作物广泛等特点。自吡唑醚菌酯上市以来的短短几年，该品种的市场迅速飙升，销售额迅速上升，已列为所有菌剂品种市场的第 2位，仅次于嘧菌酯［4］。

吡唑醚菌酯在美国、欧洲等国家拥有专利权，在我国也申请了专利，其合成技术尚未公开，研究其合成工艺对改善我国的落后的农药结构，降低传统杀菌剂对环境的污染有着非常重要意义。综合文献其合成方法主要归为以下两种，均以邻硝基甲苯和对氯苯胺为起始原料，反应主要包括环合、氧化、还原、酰化、甲基化、溴化和缩合共七步生成最终目标物［5-11］。合成路线主要有两种，如图1所示。

中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成路线如图2所示［12-13］。

本研究采用了合成路线二，对邻硝基甲苯先进行还原、酰化、甲基化后进行溴化，由于强吸电子基团硝基消失，故路线二较路线一溴化更容易一些。本研究对整个工艺进行优化，并对关键步骤溴化进行了改进，提出溴化反应结束后未经提取产物，直接进入下一步缩合反应，原因是一溴代物与剩余原料及副产物二溴代物分离相当困难，而且通过研究表明对于下一步缩合和反应整体收率影响不大，且减少了操作程序，提高了效率。该工艺具有反应原料易得，条件温和，产品纯度高等优点，适合工业化生产。

图1 合成路线示意图Fig.1 Schematic scheme of synthesis

图2 中间体合成路线示意图Fig.2 Schematic scheme of the synthesis of intermediate

1 试验部分

1.1 试剂与仪器

对氯苯胺和氯甲酸甲酯为工业品，其他试剂均为市售分析纯。

1H-NMR由美国Burker AV500型核磁共振仪测定（TMS内标，CDCl3或CD3OD为溶剂）；质谱由英国VG公司 VGZAB-HS型质谱仪测定；熔点由YRT-3型药物熔点仪测定。

1.2 合成

1.2.1 1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成

1.2.1.1 对氯苯肼盐酸盐的合成

250mL三口瓶中依次加入对氯苯胺38.4 g（0.301 mol）、工业浓盐酸 110 g（0.903 mol）、水144 g，5℃以下滴加亚硝酸钠溶液［亚硝酸钠22.8 g（0.330 mol） +水 98 g］，滴毕反应 30 min，过滤得重氮盐溶液。

500mL三口瓶中依次加入亚硫酸钠94.5 g（0.75 mol）、水 400 g，10 ℃左右滴加重氮盐溶液，滴完反应30 min后，加锌粉 2 g（0.0357 mol），升温至70℃反应3 h，热过滤，将滤液升至80℃，滴加工业浓盐酸进行酸化，滴毕80℃下反应2 h，冷却至室温，有白粉色固体析出，过滤得产品 55.0 g，纯度97.5%（LC），收率 99.5%，熔点 223.5～228.5℃（分解），文献值 225 ～230 ℃［14］。

对氯苯肼盐酸盐用氢氧化钠溶液中和制得对氯苯肼，核磁测试结果如下：1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：6.75（d，2H，-H-Ar），7.17（d，2H，-H-Ar），5.2（s，1H，-NH），3.57（s，2H，-NH2）。对氯苯肼盐酸盐 ESI（m/z）：142.0（M+）。

1.2.1.2 1-（4-氯苯基）吡唑烷-3-酮（1）的合成

250mL三口瓶中加入无水乙醇200 g，称取固体钠10.5 g（0.456 mol），现制乙醇钠溶液，40℃下加入对氯苯肼盐酸盐 27.5 g（0.153 mol），搅拌30 min后，滴加丙烯酸甲酯 17.5 g（0.203 mol），30 min滴毕，保温反应1.5 h后升温回流反应4.0 h，减压去除溶剂得粗品，加适量水溶解固体，10%乙酸溶液调pH值至5～6，冷却过滤得产品19.0 g，纯度97.0%（LC），收率 61.0%。

1H-NMR（500 MHz，CD3OD）δ：8.5（s，1H，-NH），7.0（d，2H，-H-Ar），7.3（d，2H，-HAr），3.9（t，2H，-CH2），2.5（t，2H，-CH2）。

1.2.1.3 1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇（2）的合成

500mL三口瓶中依次加入吡唑酮19.65 g（0.1 mol），三氯化铁 2.36 g（0.0145 mol），质量分数为5%的氢氧化钾溶液200 g，通空气，1.0 h升温至80℃，反应8.0 h氧化完全，加大量水，冷却至室温，用盐酸酸化至 pH值为1～2，有浅黄色固体析出，冷却过滤得产品19.7 g，纯度97.7%（LC），收率99.0%。

1H-NMR（500 MHz，CD3OD）δ：10.3（w，1H，-OH），7.6（d，2H，-H-Ar），7.4（d，2H，-HAr），7.9（d，1H，-CH），5.8（d，1H，-CH）。

1.2.2 N-羟基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯（4）的合成

500mL三口瓶中依次加入邻硝基甲苯31.2 g（0.228 mol），二氯乙烷250 g，氮气保护下加入镍粉5.5 g（0.0932 mol），0 ～5 ℃下滴加水合肼 32 g（0.467 mol），30 min滴毕，氮气保护搅拌反应 6～7 h，过滤去除镍粉，盐酸调pH值至4～5，萃取分层取有机相，加100 g水，5～10℃下滴加氯甲酸甲酯21 g（0.222 mol），30 min 滴毕，保温反应 1.0 h，萃取分层取有机相，减压蒸干溶剂，50℃下加甲苯80 g，搅拌30 min，冷却析出固体，抽滤得白色固体36.5 g，纯度 99.0%（LC），收率为87.6%。

1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：8.26（w，1H，-OH），7.2 ～7.4（m，4H，-H-Ar），3.77（s，3H，-CH3），2.33（s，3H，-CH3）。

1.2.3 N-甲氧基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯（5）的合成

1 000mL三口瓶中依次加入 N-羟基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯31 g（0.171 mol），无水碳酸钾35 g（0.254 mol），二氯甲烷 600 g，搅拌加热至 58 ～60 ℃，滴加硫酸二甲酯 23.7 g（0.188 mol），30 min滴毕，保温反应6.0 h后，加适量水，升温至70℃，保温1.0 h后停止加热，用水洗涤萃取3次，取有机层减压蒸溶剂，得橙黄色液体33.5 g，纯度98.2%（LC），收率 99.3%。

1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：7.2 ～7.4（m，4H，-H-Ar），3.74 （s，3H，-CH3），3.69（s，3H，-CH3），2.25（s，3H，-CH3）。

1.2.4 N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯（6）的合成

500mL三口瓶中依次加入N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯 19.5 g（0.1 mol），过氧化苯甲酰（BPO）1.21 g（0.05 mol），NBS18.15 g（0.102 mol），四氯化碳180mL，回流反应5 h，抽滤，蒸干溶剂得橙黄色黏稠液体33.8 g，液相测目标产物含量为66.9%。

1.2.5 吡唑醚菌酯（7）的合成

500mL三口瓶中依次加入1-（4-氯苯基）-吡唑醇15.56 g（0.080 mol），无水碳酸钾 20.7 g（0.15 mol），丙酮 150mL，四丁基溴化铵 0.82 g（0.0030 mol），升温至回流，将上一步所得N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯溶于50mL丙酮滴加至三口瓶中，3.0 h滴毕，回流反应6.0 h，抽滤，减压蒸干溶剂，加入无水甲醇90mL，搅拌至全溶，冷却有晶体析出，过滤得浅黄色固体17.8 g，纯度98.4%（LC），收率56.5%，熔程 61.5～62.9 ℃（文献值63.7～65.2 ℃［3］）。

1H-NMR（500 MHz，CD3Cl）δ：7.36 ～7.67（m，8H，-H-Ar），7.69（d，1H，-CH），5.93（d，1H，-CH），5.35（s，2H，-CH2），3.80（s，3H，-CH3），3.77（s，3H，-CH3）；ESI（m/z）：315（M+1）。

2 结果与讨论

2.1 对氯苯肼盐酸盐的合成

2.1.1 还原反应

还原反应中加入锌粉可以使还原完全，同时使副产物中偶氮化合物的氮氮双键还原为单键，使偶氮化合物颜色变浅，提高外观质量。本研究在其它条件不变情况下，考察了锌粉的加入量对反应的影响，结果见表1。

表1 锌粉对产物的影响Table 1 Influence of zinc on product

实验表明，锌粉的加入量为对氯苯胺质量的0.05时，已能明显提高外观质量，少于0.03达不到外观要求，大于0.05无进一步改观。

2.1.2 酸化反应

用盐酸进行酸析时，有明显的放热现象，同时反应放出大量的SO2气体，可使产物氧化，本研究考察了酸化温度对于产物的影响，结果见表2。

表2 还原温度对收率的影响Table 2 Influence of reduction temperature on yield

结果表明，酸析温度高于85℃使副产物明显增加，若温度低于80℃，酸析不完全，酸析温度为80～85℃时，产物收率最佳。

2.2 1-（4-氯苯基）-3-吡唑酮的合成

1）溶剂的选择：在反应时间为6 h，其他条件不变的情况下，分别考察了甲苯、乙醇、甲苯和乙醇混合体作溶剂对反应的影响，结果见表3。

表3 溶剂对产物的影响Table 3 Influence of solvent on product

结果表明乙醇作溶剂，所得产品质量含量及收率最高。由于甲苯沸点较乙醇沸点高，在乙醇回流温度下反应副产物少，反应速率快，回流反应4 h几乎完毕，而且乙醇相对较环保。对于甲苯和乙醇混合体系，所得产品质量含量和收率相对较低，而且单一溶剂有利于回收利用。

2）反应温度对收率的影响：吡唑酮是由苯肼和酯经过麦克加成、合环两步反应合成，对于合环反应的温度做了对比实验研究，结果见表4。

表4 反应温度的影响Table 4 Influence of reaction time on yield

结果表明：反应在78～80℃下反应，产物收率较高。温度太低，苯肼和酯不能充分环合，反应不彻底。温度太高，反应物和溶剂容易分解且产物收率下降。

综上所述，较优反应条件为：乙醇作溶剂，在回流温度下反应4 h，产品含量97.0%（LC），收率61.0%。

2.3 1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇合成的影响因素讨论

1）溶剂的选择：此步反应属于氧化反应，对于反应溶剂本研究选用了不同质量分数的KOH水溶液，DMF和NaOH水溶液做了对比研究，结果见表5。

表5 溶剂对产物的影响Table 5 Influence of solvent on product

结果表明，当溶剂选用质量分数为5%的KOH水溶液时，产品纯度和收率较高，选用质量分数为10%和15%的KOH作溶剂时，产品质量含量和收率没有明显的提高。对于DMF作溶剂，产品含量及收率相对低，从环保的角度来考虑，水溶液更环保一些；这些溶剂反应所需时间基本相同，约7～8 h，故本实验选用质量分数为5%的KOH水溶液作溶剂。

2）催化剂三氯化铁用量的影响结果见表6。

表6 FeC l3用量对产物的影响Table 6 Influence of FeC l3 amount on product

结果表明，m（FeCl3）/m（吡唑酮）为0.08 时，产品含量及收率都相对较低，0.16时，产物含量及收率无近一步提升，0.12时产物含量及收率较高。

综上所述，较优反应条件为：5%KOH的水溶液作溶剂，m（FeCl3）/m（吡唑酮）为0.12，产品含量97.7%（LC），收率 99.0%。

2.4 N-羟基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯合成的影响因素

此步反应必须在氮气保护下进行，否则镍粉很容易被氧化从而失去活性。反应温度应在0～5℃，大于5℃硝基会被直接还原为氨基，使产品质量含量和收率低。催化剂镍粉的加入量对反应影响也很大，本研究考察了镍粉的加入量对反应时间的影响，结果见表7。

表7 镍粉加入量对反应的影响Table 7 Influence of nickel amount on reaction

催化剂的量偏低会导致反应速率较慢，实验结果表明n（镍粉）/n（邻硝基甲苯）为0.48时，反应时间相对较短，大于0.48，时间没有明显缩短，小于0.48，反应较慢，时间较长。

综上所述，较优反应条件为0～5℃下，氮气保护，n（镍粉）/n（邻硝基甲苯）为0.48，产品含量99.0%（LC），收率 87.6%。

2.5 N-甲氧基-N-2-甲基苯基氨基甲酸甲酯的合成

常用的甲基化试剂有硫酸二甲酯和碳酸二甲酯，本研究考察了这两种甲基化试剂加入量对反应的影响，结果见表8。

表8 甲基化试剂对反应的影响Table 8 Influence of methylating reagent on reaction

实验结果表明，选用碳酸二甲酯因其活性低，故副反应多，产品质量含量和收率低，且反应时间较长。选用硫酸二甲酯，反应速度快，几乎没有副反应发生。n（硫酸二甲酯）/n（原料）为1.1时产品质量含量及收率高，产品颜色浅，反应时间短；为1.2时，反应时间没有太多的缩短，但因为其活性高而发生副反应，导致产品颜色较深；为1.0时，反应较慢，所用时间较长。

综上所述，硫酸二甲酯作甲基化试剂，n（硫酸二甲酯）/n（原料）为1.1，6 h反应完毕，所得产品含量98.2%（LC），收率99.5%。

2.6 N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯的合成

此步反应属于自由基反应，对于自由基反应的影响因素很多，本研究从引发剂的种类及其用量，溴化剂这几个影响因素进行了研究。

1）在 n（N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（NBS）∶n（引发剂） =1.00∶1.02∶0.50，四氯化碳作溶剂，回流反应5 h的条件下考察了引发剂AIBN和BPO对反应的作用效果，结果见表9。

表9 引发剂对反应的影响Table 9 Influence of initiator on reaction

因为AIBN分解温度是64℃，其使用温度范围一般在45～65℃，80℃左右会急剧分解，其1 h半衰期温度是82℃。而BPO一般在60～80℃分解，故在四氯化碳回流温度下引发剂BPO作用效果远比AIBN好。

2）在 n（N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（NBS） =1.00∶1.02，四氯化碳作溶剂，回流反应5 h的条件下考察了BPO的用量对反应的影响，结果见表10。

表10 BPO对反应的影响Table 10 Influence of BPO on reaction

结果表明，n（BPO）/n（原料）为0.05时，原料转化率及目标产物收率相对较高；大于0.05时，导致二溴代物的生成率提高；小于0.05时，原料转化率及一溴代物生成率都较低。因为自由基反应中，引发剂量不足会使自由基生成速率低，从而使反应速率慢，原料转化率低。过量则自由基生成速率快，反应速率也快，导致副产物二溴代物生成率提高，另外过量的引发剂也会导致自由基猝灭而影响反应。

3）溴化剂的选择：溴化剂常用的有溴素，溴化氢及NBS，本研究选用NBS，其特点是可以持续的提供低浓度的液溴。虽然可以用稀释的液溴代替，但液溴存取不方便，且稀释的程度不易控制，故选用NBS较适宜。n（NBS）/n（原料）为1.02，过量会导致二溴代物生成率增加，不足原料转化率低。由于未反应的原料、一溴代产物和二溴代产物不好分离，故将得到的粗品直接进入下一步反应，结果表明对最终产物的收率影响不大，且可以减少操作。

通过实验研究，较适宜物料配比为n（N-甲氧基-N-2-甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（NBS）∶n（过氧化苯甲酰）=1.00∶1.02∶0.50，四氯化碳作溶剂，回流（79～80℃）反应5 h，过滤，蒸干溶剂得橙黄色黏稠液体33.8 g，液相测目标产物66.9%。

2.7 吡唑醚菌酯的合成

对于产品的结晶溶剂，本研究选用异丙醇，乙醇，甲醇做了对比研究，结果见表11。

表11 结晶溶剂对产物的影响Table 11 Influence of crystallization solvent on product

结果表明，甲醇效果较佳，而且价格比异丙醇低，降低成本。

通过实验研究，最适宜物料配比为n（N-甲氧基-N-2-溴甲苯氨基甲酸甲酯）∶n（1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇）∶n（无水碳酸钾）∶n（四丁基溴化铵）=1.00∶1.00∶1.50∶0.03，丙酮做溶剂，回流反应 6 h，用甲醇后处理后所得产品纯度为98.4%（LC），收率58.5%。

3 结论

对吡唑醚菌酯的合成工艺进行了研究改进：以对氯苯胺为原料经过重氮化、还原、酸化及氧化四步反应合成中间体 1-（4-苯基）-3-吡唑醇，LC测得含量为97.7%，总收率为60.7%；以邻硝基甲苯为原料，经过还原，酰化，溴化后再与中间体1-（4-苯基）-3-吡唑醇反应生成目标化合物吡唑醚菌酯，LC测得纯度大于98.4%，总收率大于56.7%（以邻硝基甲苯计），比现有文献有了较大提高［5，12］，并对合成的关键步骤溴化做了优化改进，减少了副产物的生成，提高收率，降低成本，整个反应过程操作简单，较适合工业化生产，具有很好的应用前景。

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