固醇调节元件结合蛋白在肿瘤细胞代谢中的调控机制

刘进生　曾长青　陈　茜　童　欣　王　迪　李罗娜　廖尉廷　汤晓丽

(福建省立医院　福建医科大学省立临床学院，福建　福州　350001)



固醇调节元件结合蛋白在肿瘤细胞代谢中的调控机制

刘进生曾长青陈茜1童欣1王迪1李罗娜1廖尉廷1汤晓丽2

(福建省立医院福建医科大学省立临床学院，福建福州350001)

〔关键词〕固醇调节元件结合蛋白；肿瘤；脂类代谢

近年来，证据表明肿瘤细胞在脂质代谢的多个方面表现出特定的改变，这些改变不但可以影响生物膜的合成、细胞能量代谢的平衡及信号转导等过程，还可影响细胞的生长、增殖、分化和运动〔1〕。研究显示，癌细胞迅速增值与脂类的快速合成生成生物膜直接相关〔2〕。固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)是调节脂类生成基因表达的主要转录因子，且SREBPs及其部分生脂靶基因在多数肿瘤细胞中表达均上调〔1〕。本文综述了肿瘤细胞脂类代谢失调的最新研究进展，阐释了SREBPs在肿瘤细胞脂类代谢中可能的调控作用机制，并为筛选脂质代谢调控网络中潜在的抗肿瘤药物靶标提供分子基础。

1肿瘤细胞脂类代谢的改变

1.1脂类代谢的改变是癌症的重要发病机制癌细胞的恶性转化改变了细胞对物质代谢和能量代谢的需求。癌细胞的快速增殖需要脂类的持续从头合成以提供合成生物膜的成分、脂类信号分子、蛋白翻译后的加工修饰等。主要体现在以下三个方面。第一，有相当多的内源性合成的脂肪酸被酯化成磷脂，为生物膜提供关键的结构性脂类，便于形成抗去垢剂膜微区，以满足癌细胞信号转导、转运、极化和迁移的需求〔1，2〕。第二，新合成的脂类分子，如磷脂酸、甘油二酯和溶血磷脂酸也介导了肿瘤细胞的信号转导过程〔1，2〕。第三，脂质可以修饰一些翻译后的蛋白质，这对调控一些信号蛋白的表达，定位和功能来说是至关重要的〔3〕。此外，脂肪酸氧化也可为肿瘤细胞的生存提供重要的替代能源。如在前列腺癌中，研究表明脂肪酸氧化是癌细胞获能的主要途径〔4〕。

1.2肿瘤细胞中脂质代谢酶的失调细胞代谢需要的脂肪酸主要有两个来源，外源性膳食的摄入和内源性的从头合成。在胚胎发育过程中，脂肪酸从头合成非常活跃，而绝大多数成人正常的细胞却优先利用外源性脂肪酸。与胚胎细胞类似，乳腺癌细胞(及许多其他类型的癌细胞)尽管有丰富的外源性脂肪酸，而内源性合成的脂肪酸却占95%〔5〕。而且，癌细胞的增殖和生存似乎是高度依赖脂肪酸的从头合成〔1，6〕。在多种类型的肿瘤中，参与脂肪酸合成的许多酶，如ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)和脂肪酸合成酶(FASN)，表达和活性都上调〔1，6〕。推测可能是新合成的脂肪酸与循环中的脂肪酸相比成分不同，而且细胞脂质代谢需要脂肪酸的从头合成。研究证实在不同类型肿瘤的相对早期阶段，脂肪酸合成通路就已开始上调〔1，7〕。

2SREBPs与肿瘤细胞的脂类代谢

2.1SREBPs结构、活化及功能SREBPs属于碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链转录因子家族，包含3个成员：SREBP-1a、SREBP-1c 和SREBP-2。在正常组织中，SREBPs含量和活性严格受到内源性固醇水平的负反馈调节控制。SREBPs 前体嵌于内质网膜。当细胞内固醇充足时，在胰岛素诱导基因蛋白的作用下，SREBPs 前体与SREBP 裂解激活蛋白(SCAP)紧密结合成SCAP/SREBP 复合物。而当固醇浓度低时，SCAP 与固醇分离，使胰岛素诱导基因蛋白与SCAP的作用中断，SCAP伴随SREBP从内质网转到高尔基体水解，释放出N端bHLH-Zip区域，成为核型SREBPs，然后快速转入核内，调控生脂基因和低密度脂蛋白受体(LDLR)的转录。

研究表明，SREBP-1主要调控脂肪酸、磷脂和甘油三酯的合成，而SREBP-2则调控胆固醇的合成〔8〕。但SREBP-1和SREBP-2在脂代谢过程中，在调控靶基因的功能上有重叠〔8〕。

2.2SREBPs在肿瘤中的表达变化研究显示，SREBP-1 和 SREBP-2 在许多癌症中过表达〔1〕。如SREBP-1及其下游靶基因ACC和FASN在人胶质母细胞瘤组织中均高表达〔9〕。此外依赖SREBP-1诱导LDLR的表达对癌症细胞的生存也是至关重要的〔10〕。遗传学和药理学研究显示，抑制SREBP-1可以显著抑制肿瘤细胞的生长及导致细胞死亡〔11〕。因此，抑制脂肪酸的合成可能是遏制癌症生长的一种新策略〔1〕。SREBP-1作为葡萄糖，谷氨酰胺和脂代谢中的一个重要整合分子〔4，11〕，已被认为是一个非常有前景的药物靶标。

2.3SREBPs调控的生脂靶基因在肿瘤中的表达变化ACLY 催化胞质中的柠檬酸生成乙酰辅酶A和草酰乙酸(OAA)。用小干扰RNA(siRNAs)或化学抑制剂SB-20499抑制ACLY，可使体外肿瘤细胞的增殖和生存能力下降，体内肿瘤生长变慢〔12〕。人类肺腺癌中ACLY活性增强，与分化等级和预后相关〔13〕。ACC使乙酰辅酶A羧化生成丙二酸单酰辅酶A，丙二酸单酰辅酶A在FASN的催化作用下生成长链脂肪酸。FASN过表达诱导人前列腺上皮细胞形成侵略性腺癌并抑制细胞凋亡。此外，FASN增高也与大肠癌和卵巢癌预后不良有关〔14〕；在乳腺癌患者中，FASN过表达与复发率及预后不良明显相关〔15〕；抑制FASN基因可以使前列腺肿瘤细胞凋亡〔16〕。

3肿瘤细胞中SREBPs可能的调控作用

3.1SREBPs与PI3K/Akt信号通路在人类癌症中 PI3K/Akt/PKB信号通路通常被激活〔17〕。Akt可磷酸化ACLY，并且能激活合成胆固醇和脂肪酸的几个相关基因的表达〔18〕。 mTORC1是 Akt的一个重要的下游效应分子。mTORC1的活性虽受到特殊氨基酸的调控，但也需要成熟核型SREBP-1 在细胞核内的富集〔19〕。另一研究表明SREBPs 是 PI3K/Akt/mTORC1这一信号通路代谢调节网络下游的一个重要的组分〔20〕。mTORC1也调节固醇调节元件结合蛋白基因1(SREB1F)的表达，刺激肝脏脂类的生成〔21〕。另外，PI3K/Akt 信号既能上调葡萄糖的摄取和糖酵解〔22〕，又能促进脂肪酸的合成〔1〕。而脂肪酸的合成是受SREBP-1严格调控的，即调控ACLY、ACC 和FASN 的表达〔23〕。PI3K/Akt信号可上调FASN的表达〔24〕。研究揭示PI3K/Akt信号是通过上调SREBP-1分子而促进脂肪酸的合成〔12，25〕。因此，SREBP-1可以被看作是PI3K/Akt 信号调节葡萄糖生成脂肪酸过程中的一个重要的代谢整合分子。

3.2SREBPs与肿瘤抑制基因此外，SREBPs也是几个肿瘤抑制基因下游的重要分子。 AMPK是肝激酶B1(LKB1)肿瘤抑制基因的下游分子。AMPK可直接磷酸化SREBPs，抑制其水解活化〔26〕。视网膜母细胞瘤(RB)蛋白功能失活后，可通过诱导SREBPs增加N-Ras异戊二烯化基因的表达〔27〕。此外，突变的P53蛋白能协助SREBPs结合在甲羟戊酸通路基因启动子上，促进这些基因的转录〔28〕，进而促进胆固醇的合成。这些基因高度活化破坏了组织结构促进了乳腺癌的形成，因此，依赖SREBPs的脂质合成被认为是细胞恶性转化过程的核心。

4以SREBPs为靶向的肿瘤抗代谢治疗的研究现状

在脂肪酸从头合成中，SREBP-1下游靶基因ACLY、ACC和FASN在癌症中高表达，无论在体还是离体研究均表明，抑制这些关键酶可以显著的抑制肿瘤细胞的生长〔29〕。如FASN 抑制剂奥利司他可降低原位舌鳞状细胞癌的生长和转移〔30〕。不同肿瘤组织类型(如前列腺癌，胃癌等)实验中，奥利司他都表现出了抗癌效果〔31〕。SB-204990是ACLY特异性抑制剂，能抑制肿瘤细胞系A549，PC3和SKOV3的增殖。用RNA干扰ACC1可强烈抑制肿瘤细胞的生长及诱导细胞死亡〔32〕，因此，ACC1很可能成为抗癌治疗的靶点。

SREBP-2通过上调胆固醇合成相关酶调节胆固醇的从头合成〔23〕。3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶(HMGCR)是这一过程的限速酶，他汀类药物是HMGCR抑制剂，推测也能用来治疗癌症。但目前实验结果尚有争议〔33〕。可能是因为他汀类药物在抑制HMGCR使细胞内胆固醇合成减少的同时，反馈性刺激细胞膜表面LDLR数量和活性增加，使血清胆固醇清除增加，反而致使细胞内胆固醇含量升高。另外一项研究显示，在限定细胞外胆固醇水平的情况下，阿伐他汀可抑制肿瘤细胞的生长。据此，他汀类药物联合LDLR抑制剂可能成为治疗癌症的一个潜在的策略。抑制甘油三酯分解代谢的酶也可达到抑制肿瘤生长的目的。肿瘤细胞合成的过多的脂肪酸可转化成甘油三酯临时储存起来，需要时可分解释放游离脂肪酸产能〔34〕。催化脂肪分解最后一步反应的单酰甘油脂肪酶 (MAGL)在癌细胞中高度激活。研究显示，抑制MAGL可显著抑制肿瘤细胞的生长〔35〕。另外两个参与脂肪动员的酶甘油三酯脂肪酶和激素敏感脂肪酶〔36〕也可作为潜在的治疗靶点。

5展望

虽然一些脂类合成关键酶的抑制剂已取得了一定的抗癌效果，但有的抑制剂还存在使用上的限制，如奥利司他的溶解度较低，渗透性较差。由于这些脂类合成关键酶的表达在转录水平上均受SREBP的调控，最近一项研究表明一种天然的小分子物质桦木脑是SREBPs 通路的特异性抑制剂，已被证明具有细胞毒性及抗多种肿瘤的活性〔37〕，但具体作用机制目前尚在研究中。因此，在以脂类代谢为靶向的抗癌研究中，寻找有效的SREBP的抑制剂将会从源头上抑制脂类的合成，更好地起到抑制肿瘤细胞生长的作用。

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〔2015-12-29修回〕

(编辑袁左鸣)

基金项目：国家自然科学基金项目(No.81260021,81200631)；福建省自然科学基金项目(No.2014J01284)；江西省自然科学基金项目(No.20132BAB205060)；江西省青年科学基金资助项目(No.20133BCB23007)；大学生科研训练(创新学分)项目(No.14001821)

通讯作者：汤晓丽(1975-)，女，博士，副教授，硕士生导师，主要从事代谢性疾病及其组学研究。

〔中图分类号〕R73

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)12-3065-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.112

1南昌大学第一临床医学院

2南昌大学医学部基础医学院

第一作者：刘进生(1977-)，男，硕士，主治医师，主要从事胃肠道肿瘤的研究。