脑卒中后疲劳研究进展

官燕琴　龚黎民　俞　晔

(南昌大学第二附属医院，江西　南昌　330006)

脑卒中后疲劳研究进展

官燕琴龚黎民俞晔

(南昌大学第二附属医院，江西南昌330006)

〔关键词〕脑卒中；疲劳

脑卒中后突然出现或永久存在的基本功能损害后，患者进入脑卒中单元开始急性期的治疗、二级预防，病情稳定后及时康复管理。目前持续关注的还有脑卒中患者的营养、情感障碍等问题。脑卒中后疲劳(PSF)是脑卒中后常见的、令人非常痛苦的症状，不仅存在于脑卒中发生后不久，甚至在患者身体残疾恢复后仍将存在很长一段时间〔1〕。目前关注尚少的PSF不仅影响脑卒中幸存者的功能预后及生活质量，还增加死亡率。本文就PSF相关因素、评估和治疗作一综述。

1定义

在生理学上，疲劳定义为在运动中自发产生力量的能力缺失〔2〕。疲劳患者常感觉能量缺乏、疲倦，且对继续活动极度厌倦。疲劳常见于慢性疲劳综合征(CFS)、恶性肿瘤等，在多发性硬化(MS)、脊髓灰质炎、帕金森病(PD)、脑卒中等神经系统疾病中发病率也较高。PSF为脑卒中后患者存在的持续性的、异常的、不明原因的身体和心理疲倦。不同研究中PSF发病率差别较大，23.4%～92%不等〔1，3，4〕，可能源于研究的目标人群、人口数量、时间和方法、评估量表及划分疲劳分界点等的不同。

2相关因素

2.1与脑卒中相关的因素

2.1.1脑卒中的病变部位连续收集344例中国急性缺血性脑卒中患者进入急性脑卒中单元，对急性期脑梗死的部位行颅脑磁共振成像(MRI)检查，单变量及多变量分析结果均显示PSF患者更可能有基底节梗死，并得出基底节梗死可能在PSF发展中发挥作用的结论〔4〕。这可能源于疲劳与基底节非运动环路受累相关的理论。但最近一项脑卒中患者疲劳的随访研究中没有发现疲劳和基底节的关系，而发现后颅窝梗死患者的疲劳严重度量表(FSS)分数高于大脑梗死患者〔5〕。Snaphaan等〔6〕对108例急性脑梗死后2个月和1.5年的患者进行研究也认为幕下梗死(脑干)与PSF风险增加有关。一项关于年轻脑卒中患者的疲劳研究中还发现基底动脉梗死与PSF独立相关〔7〕。这可能提示疲劳的模式与脑干的病理生理机制相关，即PSF的病理学基础与脑干网状激活系统中的神经网络中断有关。Kutlubaev等〔8〕进行的包括17个研究的系统回顾显示，疲劳和脑卒中病变位置关系不确定。一项关于确定增加PSF发病风险相关因素的前瞻性队列研究结果提示PSF与脑卒中部位、偏侧性均无关〔9〕。

2.1.2脑卒中的类型年轻脑卒中患者的疲劳研究没有发现类肝素药物治疗急性缺血性脑卒中试验(TOAST)分型与疲劳间的相关性〔7〕。专门的关于PSF发病风险增加的相关危险因素大型队列研究也未发现疲劳和脑卒中类型的关联〔9〕。Naess等〔5〕评估PSF特征及死亡率的随访研究也得出类似结论。

2.1.3脑卒中神经功能缺损一项99例首次小梗死〔梗死急性期美国国立卫生院神经功能缺失评分(NIHSS)≤6，梗死后6个月NIHSS≤3〕患者疲劳研究中，PSF发病率较高，在急性脑梗死后6个月、急性脑梗死后12个月均大于30%，多变量逻辑回归分析显示脑梗死后认知损害与PSF强烈相关〔3〕。Naess等〔5〕的至少脑卒中后6个月的随访邮政问卷调查也显示小梗死患者较短暂脑缺血发作(TIA)患者疲劳平均发生率高，且疲劳程度更重。这提示PSF与神经功能缺损可能呈正相关，脑卒中后患者需要更多的躯体康复努力。最近的一项横断面研究也得出PSF与身体去适应作用(尤指下肢伸肌张力)有关的结论〔10〕。但Winward等〔11〕对比小卒中(76例)和TIA(73例)患者疲劳发生率，结果发现随着神经功能损害严重程度的增加疲劳发生率增加。而研究同时发现，在6个月随访时NIHSS为0的小卒中患者疲劳分数仍很高，其发生率仍高于TIA患者(57%vs 29%，P=0.001 5)，这提示疲劳发生的原因不仅仅是由于急性脑损伤后的应激反应和脑卒中后患者严重神经功能缺损而需增加更多体力去康复，还可能存在中枢性起源因素。

2.1.4与脑卒中发生的时间间隔(随访的时间)Lerdal等〔12〕一项纵向研究以95例首次脑卒中的挪威患者为研究对象，以结构性面对面的采访问卷方式评估脑卒中急性期、6、12、18个月患者疲劳水平的变化，提示随着脑卒中发生时间的推移，疲劳水平是相对稳定的。另外两个随访研究(随访时间分别为脑卒中后6个月和1.5年)也得出同样的结论〔6，9〕。然而，Duncan等〔1〕的系统回顾研究(脑卒中急性期和脑卒中后3年)认为疲劳的发生率随着时间推移有升高的，也有降低的。一项377例脑卒中幸存者返回调查问卷的随访研究得出更具体的结论：在脑卒中后1年内，平均疲劳水平随着随访时间延长而增加，脑卒中后1年以上平均疲劳水平随着随访时间的延长而降低，这两个部分相关性分析都调整年龄、性别、抑郁等相关因素〔5〕。这可能提示一些PSF患者一个好的预后。

2.1.5脑萎缩和脑白质病变在一项CFS的研究中发现患者大脑皮层灰质体积减少〔13〕。在152例复发缓解型MS伴疲劳的患者也发现纹状体、丘脑、额叶上回和顶叶下回皮层萎缩的征象〔14〕。脑卒中患者疲劳的两个研究〔8，15〕显示，PSF与脑萎缩、脑白质病变无相关性，且与其严重程度不相关。而一项关于PSF的随访研究经单变量及多变量分析后均显示PSF与脑白质疏松有关〔5〕。但此研究使用颅脑X线电子计算机断层扫描(CT)对脑白质病变的程度进行评价，较MRI存在一定的局限性。这些颅脑影像学的改变可能源于疲劳的神经生物学基础。

2.2脑卒中伴随疾病脑卒中后疲劳患者的随访研究经多变量分析显示糖尿病与PSF有关〔5〕。Ormstad等〔16〕发现高水平的急性血清葡萄糖水平可能预测急性缺血性脑梗死后疲劳。这可能缘于高血糖严重恶化缺血半暗带大脑皮层细胞内酸中毒和线粒体功能，故导致受损的临床结局。但另一个队列研究却未发现糖尿病与PSF的关联〔17〕。关于高血压与疲劳的报道较少，在CFS无脑卒中患者与高血压和低血压有一定关联。Harbison等〔18〕给脑卒中和TIA疲劳患者行24 h动态血压监测也提示疲劳与高血压及白天低血压有关。关于心肌梗死和PSF的相关性，两个研究得出相反结论〔5，17〕。关于PSF发病风险增加的相关危险因素大型队列研究认为疲劳与伴随疾病无关〔9〕。

2.3临床相关的因素

2.3.1脑卒中前疲劳或基础疲劳在关于PSF相关因素的随访研究中，脑卒中前疲劳均被证实为PSF风险增加的重要预测因素〔6，12〕。研究中定义脑卒中前疲劳均以“患者曾经有疲劳的经历且至少持续超过3个月”为标准。van Eijsden等〔9〕将患者出院时最初的疲劳分数称为基础疲劳，以此为衡量标准，得出基础疲劳是脑卒中患者出院后疲劳增加的唯一独立预测因素。

2.3.2抑郁和焦虑抑郁、焦虑是脑卒中后极常见的情感障碍。一项小卒中后疲劳的前瞻性研究发现抑郁焦虑是PSF的相关因素〔3〕。Naess等〔5〕的PSF患者随访研究经单变量及多变量分析后均证实抑郁(脑卒中前、后)与PSF的相关性。疲劳是抑郁症的常见症状，最近的一个纵向研究系统回顾认为PSF和抑郁的关联证据不足〔1〕。甚至在一项前瞻性队列研究以医院焦虑抑郁量表(HADS)评估情感功能后得出疲劳和抑郁焦虑无相关性的结论〔9〕；这提示PSF可能独立于抑郁存在。在最近的关于PSF和抑郁对患者功能独立性影响研究中也发现，PSF可以独立于抑郁存在，而单独抑郁组及既有疲劳和抑郁组均对脑卒中后功能独立性产生影响，单独疲劳组对患者日常生活功能影响不大〔19〕。但很多研究〔5，10，17〕证实PSF对患者以后的身体、精神心理康复有重要影响。挪威的2家医院的一项纵向随访观察研究认为脑卒中急性期疲劳是脑卒中后长期差的身体健康的独立危险因素〔20〕。这似乎表明在PSF患者延迟的或差的功能恢复可能有脑卒中后抑郁的存在。同时也提醒在研究PSF对患者身体功能是否受影响时应该控制抑郁这个混杂因素。由于PSF和抑郁的发病机制目前都不明确，多数临床研究发现它们极强的相关性，是否有一个共同的生物机制基础有待进一步研究。

2.3.3疼痛约有1/4脑卒中幸存者会出现慢性疼痛症状。调查发现单变量及双变量分析后有疼痛症状的脑卒中患者疲劳发生率较高〔5〕。关于PSF的物理因素的探索性研究也认为身体疲劳和疼痛有关，并认为以下肢为主〔21〕。但有不少研究并未发现两者的相关性〔6，9，15〕。

2.3.4睡眠障碍一项研究以脑卒中康复病房的住院疲劳患者为采访对象，探索患者对疲劳看法，结果大部分患者认为他们的疲劳始于脑卒中本身，但睡眠不好促成疲劳的发生〔22〕。Naess等〔5〕调查也发现睡眠障碍与脑卒中患者疲劳发生有关。但也有一项613例缺血性脑卒中后6个月的多变量回归分析未显示睡眠障碍是PSF的预测因素〔23〕。

2.3.5细胞因子和C反应蛋白水平在一项包括17个研究4 746例的系统回顾研究显示C反应蛋白水平与疲劳有关〔8〕。研究发现急性血清白细胞介素(IL)-1β水平与脑卒中后6个月疲劳分数呈正相关，急性血清IL-ra和IL-9水平和脑卒中后12个月疲劳分数呈负相关，而都与脑卒中后18个月疲劳水平无关〔16〕。表明促炎反应在缺血性脑卒中可能负责PSF的发展。或促炎细胞因子诱导精神疲劳的可能机制干扰谷氨酸信号，而谷氨酸对脑内信息的收集和处理很重要。这也将成为进一步了解PSF的机制和治疗的一个新的方向。

2.4人口统计学因素有不少研究相继报道脑卒中患者的年龄、性别、肥胖、种族、婚姻、教育水平及其个人的习惯如嗜酒、不爱活动等与疲劳有关〔1，5，6〕。一项多变量回归分析还得出PSF与脑卒中前尿失禁的发生有关联〔23〕。

3PSF的评估

由于PSF的多因性，目前尚缺乏专门的评估量表。因疲劳的主观特性和事实上并没有客观条件的迹象去识别，自我报告被认为是最有效评估疲劳的方法。一项系统性回顾研究自我报道的疲劳量表显示：疲劳严重度量表(FSS)是应用最多、最常用的调查评估手段，是唯一在MS、PD、脑卒中患者中确认有效的问卷。并认为情感状态疲劳分量表简况(POMS-F)适合PSF的评估量表〔24〕。每个量表的侧重点不同，测量疲劳的不同方面，而疲劳的综合评估需包括和临床相关因素的评估如情感障碍、睡眠等，所以推荐在研究中同时使用不同的问卷，即联合评估的方法评估疲劳的不同方面或疲劳的程度。

4治疗

研究显示脑卒中急性期疲劳是脑卒中后长期身体健康糟糕的独立危险因素〔20〕。证明急性期疲劳限制病人的早期康复，因此干扰长期康复，因为脑卒中急性期可能代表一个最大程度恢复的关键时期。因此疲劳的有效管理应包括及时诊断和早期治疗。另外，考虑PSF是多因素综合作用的结果，患者的个体化诊治如分型治疗等就显得尤为重要。PSF的发病机制不明，药物治疗效果难以确定。非药物治疗策略包括疲劳的健康教育、认知行为疗法〔13〕、运动疗法等，或者采用多种策略，如Zedlitz等〔25〕通过对PSF患者为期12 w的认知和分阶梯运动训练(COGRAT)治疗及评估，得出结论:无论是从短期疗效还是从远期疗效来看，COGRAT是目前治疗PSF的有效方法。

综上，疲劳是脑卒中患者恢复期的一个常见症状，PSF涉及社会心理及生物学等多种因素，其对患者康复和生活质量造成重大影响的发病机制仍然尚未确定。故临床医务工作者需加深对PSF的了解，及早给予合理干预，从而提高脑卒中患者生存质量。

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〔2015-02-17修回〕

(编辑王一涵)

通讯作者：龚黎民(1966-)，男，主任医师，硕士生导师，主要从事脑血管病及颅脑微创、老年病研究。

〔中图分类号〕R74

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202(2016)11-2825-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.11.119

第一作者：官燕琴(1985-)，女，硕士，主要从事脑血管病及睡眠研究。