甲状腺毒症性周期性麻痹与内向整流型钾离子通道亚家族J成员18及成员2基因的关系

叶 艳，姚 渝，田浩明



·新进展·

甲状腺毒症性周期性麻痹与内向整流型钾离子通道亚家族J成员18及成员2基因的关系

叶 艳，姚 渝，田浩明

甲状腺毒症性周期性麻痹(TPP)是甲状腺功能亢进症的并发症之一，表现为甲状腺功能亢进症患者突发的可逆性四肢瘫痪伴低钾血症。其发病具有亚洲青壮年男性多发的特点，故遗传背景可能与发病有关。研究证明，骨骼肌上存在大量内向整流钾离子(Kir)通道。近年来发现Kir家族成员Kir2.6及Kir2.1与TPP关系较紧密，其编码基因分别为内向整流型钾离子通道亚家族J成员18(KCNJ18)及内向整流型钾离子通道亚家族J成员2(KCNJ2)。本文主要概述了TPP与KCNJ18、KCNJ2的研究进展及相关性，为TPP致病基因的研究提供最新证据。

低钾性周期性麻痹；甲状腺毒症性周期性麻痹；KCNJ18；KCNJ2

叶艳，姚渝，田浩明.甲状腺毒症性周期性麻痹与内向整流型钾离子通道亚家族J成员18及成员2基因的关系[J].中国全科医学，2016，19(27)：3380-3384.[www.chinagp.net]

YE Y,YAO Y,TIAN H M.Relationship between thyrotoxic periodic paralysis and KCNJ18,KCNJ2[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3380-3384.

低钾性周期性麻痹(hypokalemic periodic paralysis，HPP)主要表现为突发、可逆、反复发作的肌无力或瘫痪，伴发作时期细胞外K+浓度降低。其中周期性麻痹常累及四肢，严重者可导致呼吸肌麻痹或恶性心律失常，是具有潜在生命威胁性的疾病；肌无力症状及K+浓度可自行恢复或于补钾治疗后恢复。HPP可分为原发性HPP与继发性HPP，原发性HPP主要包括家族性低钾性周期性麻痹(family hypokalemic periodic paralysis，FPP)及散发性低血钾性周期性麻痹(sporadic hypokalemic periodic paralysis，SPP)；继发性HPP主要由甲状腺毒症、肾小管酸中毒、库欣综合征、醛固酮增多症等引起。甲状腺毒症性周期性麻痹(thyrotoxic periodic paralysis，TPP)是甲状腺功能亢进症的并发症之一，也是成人急性获得性四肢瘫痪最常见的病因[1-4]。

1　TPP的临床特点及流行病学

TPP是东方男性人群甲状腺毒症患者突发四肢瘫痪的常见病因，临床特点是反复发作的肌无力伴甲状腺毒症及K+快速向细胞内转移所导致的不同程度的低钾血症。发作时肌无力症状可持续数小时至数天，发作诱因包括高碳水化合物饮食、剧烈运动后休息、大量出汗、寒冷刺激、感染等。TPP为条件性发病，只在甲状腺毒症的状态下才会发生，但与甲状腺毒症的严重程度无关；补钾治疗能够缓解肌无力或麻痹症状，但防治TPP的核心在于预防与控制甲状腺毒症[1]。从流行病学方面分析，TPP具有明显的种族、地域和性别差异，其主要分布在中国、日本、菲律宾、越南、韩国等东南亚国家黄种人群中。其中，中国甲状腺功能亢进症患者TPP患病率为1.8%(男性甲状腺功能亢进症患者TPP患病率为13%)[1]，日本甲状腺功能亢进症患者TPP患病率为1.1%～8.8%(男性甲状腺功能亢进症患者TPP患病率为4.3%～34.5%)[2-4]，而在美国仅有0.1%～0.2%的甲状腺功能亢进症患者有TPP发作病史[5]。虽然女性甲状腺功能亢进症发病率远高于男性，但是TPP发生在女性却很罕见，而更好发于20～40岁青壮年男性，TPP的男女发生比例为14.9∶1～107.5∶1[1-4]。

2　TPP的发病机制

TPP的发病机制目前尚未完全阐明，鉴于其具有明显的种族、性别差异及发作诱因，可能与遗传易感性及环境等因素有关。早在1966年，对于TPP低钾血症的研究表明，K+浓度降低的原因并非K+丢失，而是K+由细胞外向细胞内转移[6-7]。进一步研究显示，TPP发作时Na+/K+-ATP酶活性及转运功能增强，因此Na+/K+-ATP酶被认为在TPP低钾血症的形成中可能起至关重要作用[8-9]。继而有研究认为，甲状腺激素可通过增加β-肾上素腺能对Na+/K+-ATP酶的刺激作用而触发TPP[10-13]，因而临床上β1受体阻滞剂可以用于治疗TPP。鉴于绝大多数TPP患者为男性，且发病多为青壮年时期，虽然其确切的机制尚未明确，但此现象提示TPP发作可能与青春期体内激素水平波动有关。青壮年时期各种激素分泌增加，甲状腺激素、雄激素等多种激素分泌旺盛。有研究者观察到雄激素可通过影响细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性而导致K+代谢异常[14-15]，因此其认为，雄激素在一定程度上促进了TPP的发作。笔者前期研究显示，男性TPP发作期患者的血清总睾酮、游离睾酮水平均较男性TPP发作间歇期患者和男性单纯甲状腺功能亢进症患者显著升高，推论TPP的发作可能与雄激素的波动有关，男性甲状腺功能亢进症患者雄激素水平升高时可能诱发TPP[16]。另一方面，考虑到青壮年男性的骨骼肌体积明显大于女性及老年男性，理论上其骨骼肌上Na+/K+-ATP酶的数量亦多于女性及老年男性，笔者猜想TPP的发生可能与骨骼肌体积大小有关。为了证实这一点，笔者在43例TPP及39例单纯甲状腺功能亢进症患者中通过匹配甲状腺激素水平及活动量，并校正年龄、体质指数(BMI)、大腿周长后得出TPP组的肱四头肌厚度大于单纯甲状腺功能亢进症组，但该研究样本量较小，还需要进一步扩大样本量验证[17]。此外，TPP常发生在摄入高比例碳水化合物之后，TPP发病主要聚集的亚洲黄种人群也是以摄入碳水化合物饮食为主，因此有人猜想，TPP的发病可能与血糖升高导致的高胰岛素血症有关[18]。

3　TPP病因学研究

3.1TPP有关离子通道易感性基因的研究TPP显著的地域、人种差异及多数TPP患者的甲状腺功能亢进症病因系Graves病(Graves disease，GD)使多数学者相信，TPP的发作可能存在遗传背景[19-35]。早期的研究主要针对与免疫遗传背景息息相关的人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分型及抗原特异性T细胞受体(T cell receptor，TcR)基因多态性，结果差异较大，因此不能确定TPP是否与人群的HLA分型及TcR基因多态性有关[19-24]。随着FPP的基因研究进展，其被证实为与离子通道异常有关的常染色体显性遗传疾病，且其发病与编码骨骼肌Na+通道、Ca+通道和K+通道的基因突变有关[25-27]。已被证实的致病基因突变位点有电压门控钠离子通道Ⅳ型α亚基(sodium channel,voltage-gated,type Ⅳ,alpha subunit，SCN4A)的R669H、R672H、R672G突变[25]，电压依赖型钙离子通道L型α1S亚基(calcium channel,voltage-dependent,L type,alpha 1S subunit，CACNA1S)的R528H、R1239H、R1239G错义突变[26]以及电压门控钾离子通道Isk相关家族成员3(potassium voltage-gated channel,Isk-related family,member 3，KCNE3)的R83H突变[27]。考虑到TPP与FPP的临床相似性，研究者们推断TPP有可能与FPP具有相同的遗传学基础，进而在TPP人群中对SCN4A、CACNA1S、KCNE3进行筛查，但至今并未发现上述基因与TPP有关[28-34]。笔者对四川地区男性汉族人群进行CACNA1S的11号外显子的扩增和测序发现，存在C1491T、T1551C和C1564T 3个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)位点，但结果显示，四川地区男性汉族人群上述SNP位点与TPP的发病无明显相关性；进一步纳入相关文献进行Meta分析，结果显示，不同种族人群中上述SNP位点与TPP的发病亦无相关性[35]。

3.2TPP与内向整流型钾离子通道亚家族J成员18(potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 18，KCNJ18)、内向整流型钾离子通道亚家族J成员2(potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 2，KCNJ2)基因的关系

3.2.1内向整流钾离子(inwardly rectifying potassium，Kir)的分布与特性Kir通道是广泛分布于哺乳动物组织和细胞的一种具有明显内向整流特性的K+通道，其有助于调节可兴奋细胞的兴奋和维持静息膜电位的稳定，在体内神经信号传导、胰岛素释放及心率血流调控等方面发挥广泛的作用[36]。Kir由7个亚家族(Kirl.x～Kir7.x)组成，每个亚家族又包括若干成员，不同亚型在细胞的分布及功能上各具特色。Kir家族中，目前只发现Kir2.6与Kir2.1与TPP关系最密切[37-38]。Kir2.6由美国研究者RYAN等[37]发现，由KCNJ18基因编码，用全细胞膜片钳记录技术和单通道膜片钳记录技术可在有Kir2.6表达的细胞记录到正常钾电流。Kir2.1是Kir家族的重要成员之一，由位于17q染色体的KCNJ2基因所编码，其属于膜整合蛋白，在多种组织细胞中均有表达，其功能也表现为多样性，主要作用是内向整流钾电流，这种整流特性有利于维持K+的平衡电位，并参与动作电位的复极化过程[38]。

3.2.2Kir2.6与KCNJ18虽然FPP的致病基因SCN4A、CACNA1S、KCNE3等突变并未在TPP患者中得到公认，但由于TPP与FPP表现形式等方面的相似性，科学家仍怀疑TPP是一种离子通道变异性疾病[37-40]。2010年RYAN等[37]在对骨骼肌离子通道可疑基因进行筛查时，在启动子区甲状腺激素发挥生理作用的效应元件处发现了KCNJ18基因，编码Kir2.6，而Kir2.6可在骨骼肌表达并受甲状腺激素的调节。KCNJ18基因变异改变了Kir2.6的特性，从而改变了细胞膜的兴奋性，导致肌无力或麻痹的发生。RYAN等[37]在纳入的TPP患者中发现的KCNJ18基因序列突变类型有R399X、Q407X、T354M、K366R、T140M或碱基缺失和框移428delC+I144fs，其在30例高加索TPP人群(分别来自美国、巴西和法国)中发现33%患者具有上述突变，而在281例正常对照人群(137例高加索人、48例墨西哥人、45例非洲裔美国人、43例中国人和8例日本巴西混血儿)中并未探及上述突变。另外，其在亚洲TPP患者(83例中国香港人、31例泰国人及27例新加坡人)和正常对照(98例中国香港人和76例新加坡人)中扩增测序KCNJ18基因，结果显示，27例新加坡TPP患者中有7例(25.9%)具有R399X突变，而83例中国香港TPP患者中仅1例(1.2%)具有R205H突变，31例泰国TPP患者均无序列改变；正常对照中1例新加坡人有R399X突变，中国香港人中未发现序列改变。KCNJ18基因变异主要集中于欧美人群中，在亚裔TPP人群中很少探及；且该基因的变异频率在亚洲各地区人群中呈现显著差异，RYAN等[37]推测可能是由于亚洲各人群间及人群内的基因异质性。

继RYAN等[37]研究者提出KCNJ18基因可能是TPP的易感基因之后，2011年CHENG等[30]对中国台湾地区120例TPP患者和60例SPP患者进行了KCNJ18基因筛查研究，结果显示，TPP患者中有2例具有V168M突变，SPP患者中有2例分别具有R43C突变和A200P突变。进一步的基础研究显示，KCNJ18基因的V168M突变和R43C突变可分别将全细胞电流降低43%和78%，也分别减少了单通道传导和开放率；A200P突变则可使全细胞电流消失。发生R43C、A200P纯合突变的Kir2.6分别较野生型Kir2.6在细胞表面表达的数量明显减少，且A200P为显性负效应突变，可影响正常Kir2.6在细胞表面的表达；发生V168M突变的Kir2.6在细胞表面的表达数量不变[30]。上述3种突变的蛋白与野生型Kir2.6共表达时，对野生型Kir2.6的电流强度产生显性负效应，CHENG等[30]提出Kir2.1与Kir2.6可形成有功能的异多聚体，突变的Kir2.6对Kir2.1的电流强度也有显性负效应。因此，其推论Kir2.6的功能降低导致K+外向电流减少而使得骨骼肌细胞膜容易出现去极化，进而使得Na+通道失活而无法产生动作电位。CHENG等[30]从基础研究领域对KCNJ18基因的致病可能性提供了支撑，然而在纳入120例TPP患者中仅发现2例KCNJ18基因突变，因此KCNJ18基因突变还不能为大部分TPP患者的发病提供依据。KUHN等[39]对263例周期性麻痹(periodic paralysis，PP)患者(包括30例TPP男性患者，其中13例为亚洲人，17例为高加索人)及474例正常人(包括74例亚洲人和400例高加索人)进行了KCNJ18基因的筛查，结果显示，263例PP患者中10例SPP患者存在新发现的9个杂合突变(包括c.-3G>A、L15S、R81C、E273X、T309I、I340T、N365S、G394R、R401W)和1个R399X突变，而30例TPP男性患者没有检测到上述突变，正常人里还发现了12个新突变。对这10例SPP患者的40例亲戚(父母、兄弟姐妹)进行基因测序和临床分析发现，患者至少1例直系家属存在同样的突变却没有瘫痪发作，而一些同样存在麻痹发作的亲戚却未检测到与患者相同的突变。由此推断，KCNJ18基因可能与PP发病无关，提出不能仅通过KCNJ18基因是否突变进行诊断。2015年LI等[40]对来自中国大陆不同地区的127例男性TPP患者及102例单纯甲状腺功能亢进症患者的KCNJ18基因进行筛查发现，有4例TPP患者携带KCNJ18基因的杂合突变，占所有TPP患者的3.1%，高于RYAN等[37]报道的中国香港TPP患者KCNJ18基因的突变率(1.2%)。同时其还发现，伴有KCNJ18基因突变的TPP患者的肌无力病程较不伴有KCNJ18基因突变的TPP患者短，临床症状较重，且具有较高的复发率。LI等[40]认为，KCNJ18基因仅能解释中国大陆小部分TPP患者的发病。自从2010年KCNJ18基因的发现及其突变与TPP的关系被报道后，到目前为止，全世界文献报道只有24例TPP男性患者存在KCNJ18基因突变[30,37,39-40]。由于TPP本身的发病率低，为了增加试验的可靠性，未来的研究还需要扩大样本量进一步验证。

3.2.3Kir2.1与KCNJ2Kir2.1在哺乳动物的心血管、骨骼肌、神经组织等均有较高的表达水平，其主要作用是内向整流钾电流，这种整流特性有利于维持静息膜电位的稳定和可兴奋细胞的兴奋。KCNJ2基因突变使Kir2.1的功能减弱而干扰细胞正常兴奋，从而导致心肌、骨骼肌等异常表现[41]。

2011年CHENG等[30]对120例TPP患者和60例SPP患者进行筛查，并未在TPP患者或SPP患者中发现已知的KCNJ2基因的突变。2012年JONGJAROENPRASERT等[42]对75例泰国男性TPP患者和72例泰国男性单纯甲状腺功能亢进症患者进行全基因组关联研究(genome wide association study，GWAS)以筛查突变或SNP位点，其发现位于KCNJ2基因下游75 kb处的SNP位点rs623011在泰国男性TPP患者及泰国男性单纯甲状腺功能亢进症患者中的分布有差异，并在另外28例TPP患者和48例GD患者中进行独立验证，结果显示，其分布依然有差异。然而rs623011位于内含子区域，而对KCNJ2基因外显子区域在TPP患者中进行直接测序并未发现任何有害突变。JONGJAROENPRASERT等[42]猜想，rs623011可能是通过影响该基因的转录而在TPP发病中起作用。同年台湾学者CHU等[43]在90例TPP患者、61例SPP患者与100例正常对照相比中发现，rs623011位点等位基因A出现在TPP患者及SPP患者中的频率高于正常对照(73.9% vs.53.5%，P=0.001；82.0% vs.53.5%，P<0.001)，而在TPP患者和SPP患者之间并没有明显差异，其认为TPP与SPP可能具有共同的易感基因且与甲状腺激素无关。

2012年，中国CHEUNG等[44]对69例患有GD伴TPP的中国香港人及775例正常对照人群进行GWAS研究，发现位于17q的KCNJ2附近的SNP位点rs312691的最小等位基因频率(minor allele frequency，MAF)在两组间有统计学差异。接着其在53例中国南方TPP患者和395例正常中国台湾人中进行独立验证亦支持该结论。再将所有122例中国南方TPP患者(TPP组)与82例甲状腺功能亢进症不伴TPP的中国南方人(甲状腺功能亢进症组)比较，rs312691在两组间的分布依然有差异〔OR=3.8，95%CI(2.4，6.1)；P=2.33×10-8〕。同时其在TPP组及甲状腺功能亢进症组对JONGJAROENPRASERT等[42]报道的rs623011也进行了验证，关联性分析发现rs623011的SNP位点与rs312691存在明显的连锁不平衡(r2=0.926)，但rs623011与TPP的相关性〔OR=3.5，95%CI(2.2，5.7)；P=1.7×10-7〕没有rs312691显著。CHEUNG等[44]在TPP患者中对KCNJ2基因的外显子区域进行测序，然而并未发现变异；同时在eQTL数据库也并未发现rs312691与KCNJ2基因表达相关。2015年笔者首次对我国四川112例汉族男性TPP患者、127例不伴TPP的单纯GD患者及94例正常人进行rs312691和rs623011的筛查，结果显示，这2个位点在3组间分布有差异(P<0.001)[45]。2015年LI等[40]的研究在TPP组未发现与KCNJ2基因相关的突变，但仍旧证实了KCNJ2基因下游rs312691、rs623011位点多态性与中国大陆TPP患者显著相关〔OR=11.94，95%CI(5.93，24.05)，P=1.81×10-14；OR=10.57，95%CI(5.48，20.40)，P=1.07×10-14〕。JONGJAROENPRASERT等[42]及CHEUNG等[44]均将可疑SNP位点定位在17q的KCNJ2基因附近，然而目前所找出的SNP位点均位于内含子区域，对KCNJ2基因外显子区域的筛查并未发现相关突变，亦未提供SNP位点影响KCNJ2基因表达、转录的证据，这使得对这些位点致病机制的解释仍缺乏说服力。

4　小结

尽管目前多数学者认为，TPP是由甲状腺毒症、各种诱发因素和基因易感性三者共同作用的，但其具体的发病机制尚不清楚[46]。近年发现的KCNJ18基因是否与TPP发病，尤其与亚洲人群TPP发病相关尚有争议。KCNJ2基因下游rs312691、rs623011位点均与TPP有关，但这2个可疑位点均未在编码区域范围内，且KCNJ2基因的外显子区域筛查并未发现变异，其是否参与KCNJ2基因表达的调控还需进一步研究证实。TPP致病基因从单一可疑基因逐个筛查向全基因组范围扩大，亦从免疫遗传相关基因、已知FPP致病基因向其他离子通道基因甚至新基因扩大。随着科学技术的发展及研究的深入，有关TPP的致病因素将不断被揭示。未来的研究将进一步分析雄激素与TPP发病的关系，同时利用高通量测序技术从全基因组范围搜索TPP的易感基因，进而帮助寻找并开展特异性的干预措施。

作者贡献：叶艳、姚渝进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；田浩明进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Relationship between Thyrotoxic Periodic Paralysis and KCNJ18,KCNJ2

YEYan,YAOYu,TIANHao-ming.

DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,WestChinaSchoolofMedicine/WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,ChinaCorrespondingauthor:TIANHao-ming,DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,WestChinaSchoolofMedicine/WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China:E-mail:hmtian999@126.com

Thyrotoxic periodic paralysis (TPP) is one of the complications of thyrotoxicosis,which is characterized by reversible acute quadriplegia and hypokalemia.Asian young men are at high risk of developing TPP,and therefore genetic background is suspected to be involved in the pathogenesis.Studies have shown that there are a large number of inwardly rectifying potassium ion (Kir) channels in skeletal muscle.Kir2.6 and Kir2.1 are two of important members of Kir channels,they are encoded by KCNJ18 and KCNJ2 gene,and are closely related to TPP.This review summarizes the research progress of TPP,KCNJ18 and KCNJ2,and relationship between TPP and KCNJ18,KCNJ2,which can provide latest evidence for the search of pathogenic gene of TPP.

Hypokalemic periodic paralysis:Thyrotoxic periodic paralysis；KCNJ18；KCNJ2

高等学校博士学科点专项科研基金(20120181110010)

610041 四川省成都市，四川大学华西临床医学院/华西医院内分泌与代谢科

田浩明，610041 四川省成都市，四川大学华西临床医学院/华西医院内分泌与代谢科；E-mail：hmtian999@126.com

R 746.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.024

2016-03-16；

2016-07-06)