可溶性人基质裂解素2在评估心力衰竭病情和预后中的作用

胡 振，张新超



·新进展 ·

可溶性人基质裂解素2在评估心力衰竭病情和预后中的作用

胡 振，张新超

可溶性人基质裂解素2(sST2)是近年发现的重要的心血管疾病血清标志物。近年研究发现，sST2在心力衰竭病理生理学方面存在一定作用，是反映心肌纤维化的指标，亦是心力衰竭新的生物标志物。本文回顾了多项相关研究，分析表明sST2表达水平与心力衰竭的危险分层和预后评估有密切关系，sST2能独立预测心力衰竭预后，有一定临床应用价值。

心力衰竭；可溶性人基质裂解素2；预后

胡振，张新超.可溶性人基质裂解素2在评估心力衰竭病情和预后中的作用[J].中国全科医学，2016，19(27)：3375-3379.[www.chinagp.net]

HU Z，ZHANG X C.Effect of sST2 in the assessment of the disease condition and prognosis of patients with heart failure[J].Chinese General Practice，2016，19(27)：3375-3379.

全球心力衰竭的患病率均较高，仅在美国，每年新增心力衰竭患者约55万例[1]。心力衰竭患病率不断增高的原因有人口老龄化趋势的加重、缺血性心脏病危险因素的增多、心肌梗死患者的增多等。有研究显示，心力衰竭病死率较高，住院的心力衰竭患者30 d病死率为5%～10%，1年病死率约为25%[2]。

目前，脑利钠肽(BNP)或N-末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)已成为临床诊断心力衰竭和判断心力衰竭预后的常用临床指标[3]。部分临床研究显示，BNP或NT-proBNP的变化与心脏结构和功能异常密切相关[4]，其不仅可以评价疾病严重程度，还可预测患者的预后[5-6]。相关临床研究显示，当心室容量负荷或压力负荷增加时，心肌合成和释放的BNP或NT-proBNP会增多[7]。尽管BNP或NT-proBNP在心力衰竭的诊断和评估预后中存在重要意义，但血清或血浆BNP或NT-proBNP水平受年龄、性别、肾功能等诸多因素的影响较大[8]，且无法提供心力衰竭A期、B期的早期预警，因此，许多以BNP为指导心力衰竭治疗靶点的大型临床研究的结果并不理想[9-11]。近年有研究发现，人基质裂解素2(ST2)在心力衰竭的病理生理方面存在一定作用，是心力衰竭新的生物标志物[12]。多项临床研究显示，可溶性人基质裂解素2(sST2)水平与心力衰竭的危险分层和预后评估存在密切联系，其能独立预测心力衰竭患者的预后[6，13-15]。本文就sST2与心力衰竭病情评估和预后的关系进行综述如下。

本文要点：

(1)心力衰竭患病率较高，本文全面介绍了可溶性人基质裂解素2(sST2)在心力衰竭方面的生物学机制，认为其是有价值的心力衰竭相关标志物。(2)系统回顾了既往学者揭示的sST2对在急性心力衰竭、慢性心力衰竭预后的判断价值，在心力衰竭治疗方面的指导意义和在社区健康人群中的检测意义。(3)研究显示，连续监测sST2可更好地评估预后，但具体监测时间点的选择以及sST2升高对临床决策的具体指导意义还期待更多的研究来提供依据。

1　ST2的特性

ST2基因于1989年在BALB/c-3T3细胞系中首次获得，目前已发现存在sST2和ST2L两种亚型，sST2不具备跨膜序列，可分泌至细胞外；ST2L含有跨膜片段和一个Toll/IL1R受体(TIR)结构域，带有跨膜序列，为跨膜型的ST2[16]。ST2作为白介素(IL)-1受体家族成员，存在多种组织中，且在炎性疾病中起重要作用。ST2L参与了Th2细胞介导的反应，Th2细胞受刺激后ST2L表达增强[17-18]。ST2在心血管中的意义由WEINBERG等[12]在体外心肌细胞模型中首次发现，当心肌细胞和成纤维细胞受到机械压力刺激时，sST2和ST2L表达水平均会升高。ST2的功能配体为IL-33，有研究证实，IL-33/ST2L信号通路是一个力学激活系统，能够抑制心肌细胞肥大和纤维化，从而发挥心脏保护作用，而sST2则能作为诱骗受体与IL-33特异性结合，阻止IL-33与ST2L结合，继而阻断IL-33/ST2信号通路[19]。血清中过多的sST2可以使心肌在受到机械应力损伤时缺乏足够的IL-33保护，进而发生心肌重塑和心功能障碍[12]。既往的动物实验模型已经证实，sST2过表达会导致心肌纤维化和增生，进而加重患者心力衰竭病情及死亡风险[20]。

2　sST2与心力衰竭的相关研究

2.1sST2与急性心力衰竭REHMAN等[21]在一项关于失代偿性心力衰竭的研究中探究了sST2与心力衰竭的临床特点和预后的关系，结果发现，与BNP不同，sST2表达水平与年龄、体质指数(BMI)、心力衰竭病史、心房颤动病史、心脏疾病病因(缺血性心脏病或非缺血性心脏病)无相关性。

PRIDE研究是最早进行急性心力衰竭患者sST2表达水平监测的研究，该研究对心力衰竭与非心力衰竭患者随访1年后发现，心力衰竭患者sST2表达水平明显高于非心力衰竭患者，且其表达水平的高低与美国纽约心脏病协会(NYHA)分级一致，同时观察到sST2表达水平低于所有心力衰竭患者sST2中位数水平的个体，即便其BNP水平升高却并未增加1年病死率[13]。sST2表达水平升高提示心力衰竭患者1年内死亡风险增加，sST2和NT-proBNP表达水平均升高的患者1年病死率>40%，而sST2和NT-proBNP表达水平均未升高的患者1年病死率<10%[13]。在多变量分析中，sST2是最主要评价急性呼吸困难死亡风险大小的预测因子之一[6]，且当把联合检测标志物扩展至3种(高敏肌钙蛋白T、NT-proBNP、sST2)时对心力衰竭风险分层的预测更准确。也有研究选择多次测量sST2表达水平来评估急性心力衰竭，认为其可以更好地评估预后[22]。

多数支持sST2表达有预后评估价值的研究多选择患者入院时检测的sST2表达水平为参考，如在退伍军人医学中心的一项以150例急性失代偿性心力衰竭患者为研究对象的研究中，监测sST2表达水平下降率>15.5%的病例组患者病死率低(7%)，而监测sST2表达水平下降率≤15.5%的病例组患者病死率高(33%)，且sST2表达水平的变化对患者90 d病死率的影响独立于BNP[14]。

而后来的MANZANO-FERNANDEZ等[23]研究发现，sST2表达水平在入院时和入院后4 d均对心力衰竭患者预后有判断价值，入院时sST2≤76 ng/ml和入院后4 d sST2≤46 ng/ml的患者病死率<3%，而入院时sST2>76 ng/ml和入院后4 d sST2>46 ng/ml的患者病死率约为50%，提示动态监测sST2表达水平较单次检测sST2表达水平可以提高临床医师对心力衰竭患者预后判断的准确性。因此，住院期间监测sST2表达水平是一种合理的方法，且能给后期门诊随访时进一步监测患者的sST2表达水平提供参考。

SHAH等[24]关于心力衰竭患者心脏结构和sST2表达水平关系的研究特别关注了超声心动图结果与sST2表达水平的比较，以及急性呼吸困难患者的长期病死率，139例患者完善了超声心动图检查，并随访4年，66%的患者诊断为急性心力衰竭，其中34%的患者存在心力衰竭发作史，sST2表达水平与左心室收缩末期直径和容积、肺动脉压、右心室运动不良呈正相关，与左心室射血分数呈负相关；4年内死亡组的sST2表达水平明显高于存活组。在COX比例风险回归分析中，sST2表达水平可以独立于其他传统临床、生化、心脏超声心动图检测手段预测患者4年病死率(HR=2.70，P=0.003)。

2.2sST2与慢性心力衰竭检测慢性心力衰竭患者sST2表达水平也存在一定的临床应用价值。一项多中心、前瞻性的纳入1 141例慢性心力衰竭患者的研究显示，sST2表达水平和心力衰竭严重程度有关，sST2表达水平升高的病例组患者死亡风险和需进行心脏移植的概率明显增加[15]。sST2表达水平升高可以独立预测心力衰竭患者死亡风险，且对左心室射血分数正常或降低的心力衰竭同样有用，并且，联合检测sST2、NT-proBNP表达水平来预测心力衰竭的危险分层会更准确[15]。有研究显示，sST2可以预测慢性心力衰竭并发症的发生，也可预测可除颤的心律失常和猝死的风险[25]。一项评估慢性心力衰竭预后的研究显示，慢性心力衰竭中的3个标志物(sST2、生长分化因子-15、高敏肌钙蛋白T)均对慢性心力衰竭预后有较强的评估价值；该研究入组病例为151例左心室功能不全的慢性心力衰竭患者，并随访10个月，3个标志物表达水平均与预后有关，但只有sST2可以更好地评估心力衰竭的预后(OR=3.64)[26]。

GRUSON等[27]纳入137例左心室射血分数降低的慢性心力衰竭患者的研究显示，所有患者平均随访2.8年，并对年龄、左心室射血分数、sST2、BNP、NT-proBNP表达水平和肾小球滤过率的估计值进行COX比例风险回归分析，结果显示，sST2是最强的心血管死亡预测因素，sST2较BNP有更好的预测心力衰竭危险分层的作用。一项直接比较sST2和半乳糖凝集素-3(galectin-3)的研究纳入了876例心力衰竭患者，分别检测sST2、galectin-3表达水平，并对这些患者平均随访4.2年，结果显示，sST2和galectin-3是终点事件(5年全因死亡、联合全因死亡和心力衰竭再入院)的独立预测因素，且sST2能独立预测心血管死亡风险，sST2联合其他临床资料能更好地鉴别心力衰竭的危险分层，而galectin-3却不存在这方面优势[28]。

目前，临床对于心力衰竭的关注点多集中于心力衰竭C期和NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，而sST2是否适用于更严重的患者？ZILINSKI等[29]一项关于晚期心力衰竭的队列研究结果显示，sST2对于患者90 d内预后有预测价值，而BNP、肌钙蛋白、肾功能指标均无预测价值。而且，sST2不仅可以预测心力衰竭患者的终点事件和是否需要心脏移植，还可以预测药物治疗效果，并为心力衰竭患者选择更多的有创治疗措施提供一定帮助。

2.3sST2与心力衰竭的治疗一个PROTECT研究的亚组分析观察了一组151例应用β-受体阻滞剂治疗的心力衰竭患者，将患者分为A组(低sST2表达水平、高剂量β-受体阻滞剂)、B组(低sST2表达水平、低剂量β-受体阻滞剂)、C组(高sST2表达水平、高剂量β-受体阻滞剂)、D组(高sST2表达水平、低剂量β-受体阻滞剂)，观察10个月后发现，A组患者心血管事件发生率明显高于D组，而B、C组心血管事件发生率居A组和D组之间[30]，提示sST2表达水平可以指导临床β-受体阻滞剂剂量的选择。缬沙坦是一种血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，可有效改善心力衰竭患者的病情，一项缬沙坦治疗并随访12个月的研究结果显示，缬沙坦可以降低心力衰竭患者sST2表达水平[31]。一项将心肌梗死后左心室收缩功能不全的大鼠作为动物模型的实验研究显示，盐皮质激素受体拮抗剂(MRAs)下调了sST2表达水平，从而减轻了心脏纤维化和炎性反应[32]。以上研究结果提示，sST2表达水平的变化和目前被推荐的心力衰竭标准化治疗具有一致性，或许监测sST2表达水平的变化可以更好地为临床药物治疗方案的制定提供帮助。而最新的一项关于动态监测858例急性心力衰竭患者sST2表达水平并分析sST2与奈西利肽关系的研究提示，sST2表达水平与患者预后不良明显相关，奈西利肽治疗未显示出对sST2表达水平变化的附加影响[33]。

2.4sST2检测方法的改进及应用价值由于缺少检测sST2灵敏度较高的方法，限制了sST2在无症状心力衰竭和心脏疾病患者中的应用。早期关于sST2的研究应用的是仅供科研所需的普通酶联免疫吸附试验(ELISA)法，其存在灵敏度低、检测值偏低、变异系数大等缺点[1]。目前，一种新的灵敏度较高的ST2检测方法——ST2 Presage ELISA法(变异系数<5%)可以分辨出个体间很小的差异，且已得到欧洲和美国监管机构的认可[34-35]。MUELLER等[36]通过检测3 428例平均年龄为59岁的个体发现，在这些没有结构性心脏病的个体中，sST2表达水平存在很大波动，平均随访11年，发现sST2表达水平可以独立或协同预测心力衰竭、心血管疾病的发生或死亡风险，提示sST2对心力衰竭预测价值较高。多项研究提示，连续监测sST2表达水平可更好地评估心力衰竭患者的预后，但监测时间点的选择以及sST2表达水平的升高对临床决策的具体指导意义还有待更多的研究提供依据，以使sST2表达水平监测更有助于指导临床治疗方案的制定[37-39]。

3　小结

sST2在心血管疾病方面预测及应用前景广泛，而是否将其作为诊断心力衰竭的指标尚未明确，但是其在预测急性心力衰竭和慢性心力衰竭严重性和预后方面具有重要意义[40-43]。心力衰竭患者sST2表达水平的升高程度和疾病的严重程度密切相关，且能预测心脏疾病并发症的发生风险。sST2可以独立预测心力衰竭、心血管事件、死亡的发生风险。在心力衰竭的治疗中，监测sST2表达水平可以为临床对心力衰竭治疗方案的选择提供参考，并且监测健康人群的sST2表达水平也可预测心血管疾病和心力衰竭发生风险。

作者贡献：胡振进行资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；张新超进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：毛亚敏)

Effect of sST2 in the Assessment of the Disease Condition and Prognosis of Patients with Heart Failure

HUZhen，ZHANGXin-chao.

GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege；DepartmentofEmergency，BeijingHospital;NationalCenterforGerontology,Beijing100730,ChinaCorrespondingauthor：ZHANGXin-chao，DepartmentofEmergency，BeijingHospital;NationalCenterforGerontology,Beijing100730,China；E-mail：xinchaoz@163.com

Soluble human stromelysin-2 (sST2) is an important serum marker for cardiovascular disease.Studies have shown that sST2 plays a certain role in the pathophysiology of heart failure,and it is an index for reflecting myocardial fibrosis and a new biomarker for heart failure.In this review,multiple relevant studies were reviewed,and the analysis showed that there is close correlation between sST2 level and heart failure risk stratification and prognosis.sST2 can independently predict the prognosis of heart failure,and has certain clinical application value.

Heart failure;Soluble human stromelysin-2;Prognosis

100730北京市，北京协和医学院研究生院(胡振)；北京医院急诊科，国家老年医学中心(胡振，张新超)

张新超，100730北京市，北京医院急诊科，国家老年医学中心；E-mail：xinchaoz@163.com

R 541.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.27.023

2016-02-13；

2016-06-01)