帕金森病嗅觉障碍的研究进展

张 威，罗海彦



·新进展·

帕金森病嗅觉障碍的研究进展

张 威，罗海彦

帕金森病是好发于中老年人群的一种神经退行性疾病，其病理改变涉及脑黑质多巴胺能神经元的变性。典型的运动系统症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓以及姿势步态异常。近年来，帕金森病的非运动症状逐渐引起学界的关注，嗅觉障碍作为帕金森病非运动系统症状之一，可显著影响患者的生活质量。关于帕金森病嗅觉障碍的研究近年来有了新的进展，本文就帕金森病嗅觉障碍的流行病学、发生机制及治疗等方面的研究进展做一综述。

帕金森病；嗅觉障碍；综述

张威，罗海彦.帕金森病嗅觉障碍的研究进展[J].中国全科医学，2016，19(33)：4147-4150.[www.chinagp.net]

ZHANG W,LUO H Y.Research progress of olfactory dysfunction of Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2016，19(33)：4147-4150.

帕金森病是一种常见的中老年慢性疾病，很多患者对其嗅觉障碍的认识不足，因为轻度嗅觉障碍并不影响患者的生活质量。但嗅觉障碍可随年龄的增加而明显加重[1]，此时嗅觉障碍可显著影响患者生活质量、情绪和人身安全，同时也与老年群体死亡风险增加相关[2]。研究发现，嗅觉异常与认知功能和记忆能力下降也有一定关系[3]。与一般人群相比，嗅觉障碍在帕金森病患者中的发生率更高[3]。在国际运动障碍协会近期发布的帕金森病最新诊断标准中，嗅觉障碍也作为非运动症状的重点被提及[4]。因此，帕金森病嗅觉障碍值得引起临床医师的重视。

1 嗅觉障碍的定义、分型及检测方法

嗅觉障碍是指嗅觉功能部分或者全部下降、异常和丧失。嗅觉障碍的类型主要可分为：嗅觉觉察障碍、嗅觉识别障碍、嗅觉鉴别障碍和嗅觉记忆障碍[5-6]。嗅觉觉察障碍是指人体所能感知到的最低嗅素浓度阈值提高；嗅觉识别障碍是指鉴定阈上气味能力的异常；嗅觉鉴别障碍是指受试者区分出两种或以上气味的障碍；嗅觉记忆障碍是指人体闻到某种气味后，间隔一定时间再次辨认出这种气味的能力下降或丧失。在检测方法上，可分为患者主观检查和仪器客观检查，前者常用的工具包括T&T嗅觉计测试、宾夕法尼亚大学嗅觉识别试验(university of pennsylvania smell identification test,UPSIT)、Sniffin，Sticks嗅觉测试、康乃狄克化学感觉临床研究中心嗅功能检查法(connecticut chemosensory clinical research center,CCCRC)及静脉嗅觉检测法等；客观检查包括嗅觉事件相关电位、嗅觉系统磁共振结构和功能成像等技术。在主观性检查中，MILLAR VERNETTI等[7]和YU等[8]均发现，UPSIT评分可因地域文化不同而出现差异，这提示在进行主观检查和比较时，需充分考虑患者地域文化因素。

2 帕金森病嗅觉障碍的流行病学

嗅觉障碍在老年群体中的发生率很高，据相关流行病学调查显示，其发生率随年龄的增加而升高，一般人群中为3.8%～5.8%，大于65岁人群中为13.9%，65～80岁人群中大于50%，而在80岁以上人群中可高达80%[9-14]，可见随着年龄的增加，嗅觉障碍发生率随之升高。帕金森病作为好发于中老年人群的神经退行性疾病，70%～80%的帕金森病患者可发生嗅觉障碍[15]，发生率高于一般人群，提示帕金森病嗅觉障碍不仅与衰老有关，还与疾病本身有关。事实上，早在1975年，ANSARI等[16]就描述了帕金森病患者存在嗅觉障碍，在此之后才逐渐引起学术界的重视。

3 帕金森病嗅觉障碍发生机制

人类嗅觉系统主要包括嗅细胞、嗅神经、嗅球、嗅束、嗅皮质及其他相关功能区域。但对帕金森病嗅觉障碍的确切机制目前仍所知甚少[17]，对其机制的研究现主要集中在嗅觉系统路易小体的形成、神经萎缩、递质紊乱和其他相关功能区域的萎缩或代谢异常。目前学术界存在多种假说，BRAAK等[18]的病理研究证实，α-突触蛋白的沉积最早发生于嗅球，与临床上嗅觉障碍发生于帕金森病早期这一结论相符，提示嗅觉障碍可能与α-突触蛋白的沉积有关，基于此，更进一步的移行假说被提出，该假说认为沉积于嗅球的α-突触蛋白还可以通过神经连接移行到其他嗅觉相关的神经，从而加重嗅觉障碍，此移行假说被REY等[19]的研究证实，其将人源性α-突触蛋白注射到野生型小鼠嗅球，数小时内α-突触蛋白即被嗅球接纳，而后很快移行到与嗅球相连接的神经结构，这提示α-突触蛋白可能在神经元内和神经元之间移行而加重嗅觉系统损害。有研究表明，帕金森病嗅觉障碍发生时，参与黑质致密部到脑室下区的多巴胺能神经元投射的神经前体细胞数量减少、多巴胺受体数量下降，使用多巴胺受体激动剂治疗后嗅球的多巴胺能神经元的数量增多，且嗅觉功能得到一定程度的改善[20-22]，故这些研究认为帕金森病嗅觉障碍是由于黑质致密部到脑室下区的多巴胺能神经元投射减少所致。同时，也有一些研究认为是多巴胺及胆碱能系统的紊乱参与了嗅觉障碍的形成，ZHANG等[23]发现，与野生型小鼠相比，α-突触蛋白A53T转基因模型小鼠中嗅球僧帽细胞层中胆碱能神经元数量、胆碱酯酶活性明显下降，而嗅球层的多巴胺能神经元和酪氨酸羟化酶数量则增多；在BOHNEN等[24]的研究中，早期帕金森病患者嗅觉障碍与海马旁回的去多巴胺能神经支配和边缘系统的去胆碱能神经支配相关，而TAKEDA等[25]通过对帕金森病嗅觉障碍患者边缘系统的磁共振分析，其结果也支持嗅觉障碍与边缘系统有关。WU等[26]通过磁共振检查分析帕金森病患者的眼眶前额皮质，结果提示嗅觉障碍组眼眶前额皮质发生萎缩，而无嗅觉障碍的对照组无此改变，提示眼眶前额皮质的结构异常与嗅觉障碍相关。以上研究表明帕金森病嗅觉障碍发生机制复杂，涉及脑的多个结构和区域。

4 嗅觉障碍可作为帕金森早期预测标志

继ANSARI等[16]第一次描述帕金森病嗅觉障碍后，KORTEN等[27]在20世纪80年代就提出了嗅觉障碍是帕金森病的早期预测标志。2003年BRAAK等[28]的病理研究结果证实了帕金森病患者路易小体的形成起始于嗅球。2008年，ROSS等[29]的纵向研究随访2 000名无神经系统疾病的老年人，结果显示，存在嗅觉障碍的人群发生症状性帕金森病的可能性更高；同时该项研究的尸检结果发现，即使生前未发病，但存在嗅觉障碍时，在黑质致密部中检出路易体的概率更大。而BERENDSE等[30]随访3年发现，在有帕金森病家族史的人群中，存在嗅觉障碍的家庭成员发生帕金森病的风险更高。目前嗅觉障碍可出现于帕金森病运动症状之前已经成为临床共识，这也警醒临床医师在工作中需注意对以嗅觉障碍为主诉且有帕金森病家族史的患者应尽早评估有无运动症状。遗憾的是，即使在潜在的帕金森病患者中检测到了嗅觉障碍，也不能预测患者何时出现运动症状，这个过程可能需数年的时间，需进一步的流行病学调查研究支持。

有研究证实，帕金森病嗅觉障碍不受气味类型、起病年龄、病程长短、疾病严重程度、运动障碍的表型、治疗与否、治疗方式、开期关期、认知障碍、合并抑郁症的限制[31-34]，这些研究为嗅觉检查在临床上的应用提供了极大的方便。虽然目前的临床研究支持嗅觉障碍作为早期预测帕金森病的标志[28]，但其并非是一项特异性的指标，除与年龄相关外，在临床上还与其他多种神经、精神疾病有关，如阿尔茨海默病、多系统萎缩等，而这些疾病在临床上需要与帕金森病进行鉴别诊断。有研究发现，经颅黑质超声联合嗅觉评分诊断帕金森病的特异度可达98%，这提示在临床上需排除帕金森病时可考虑联合行上述检查[35]。在SENGOKU等[36]的研究中，通过使用OSIT-J评分(odor stick identification test for Japanese)和磁共振计算嗅球和溴束总容积，发现帕金森患者嗅球和嗅束总容积值小于多系统萎缩和进行性核上性麻痹、皮质基底核变性的患者。取OSIT-J 评分小于8分，嗅球和嗅束总容积小于270 mm3时,预测正确率可达91%，且随OSIT-J 评分、嗅球和嗅束总容积的进一步降低，预测正确率逐渐升高。但PASCHEN等[37]完成的另一项研究中，使用高分辨率磁共振计算帕金森病患者嗅球的容积，与正常对照组并无差异。另外，TAKEDA等[25]的研究发现，严重的嗅觉障碍还能作为预测帕金森患者3年内发生痴呆的独立危险因素，有严重嗅觉障碍的帕金森病患者发生痴呆的风险上升了18.7倍，但此研究还需进一步的流行病学调查研究支持。

5 帕金森病嗅觉障碍的治疗

通过治疗嗅觉障碍，能否推迟或预防帕金森病的发生尚缺乏相关研究，但笔者认为，治疗的最终目的是为了预防或延缓帕金森病的发生。有研究发现，有吸烟史的帕金森患者UPSIT评分优于对照组，与有吸烟史的正常对照组无差异[38-39]，这可能与吸烟对帕金森病的保护作用相关，但目前上市的尼古丁透皮贴剂对嗅觉障碍的改善尚缺乏足够的证据支持。CHIU等[40]给予帕金森模型小鼠多巴胺受体激动剂后，小鼠嗅球球旁层多巴胺能神经元数量恢复正常。也有研究表明，经多巴胺受体激动剂治疗后，嗅觉功能得到了改善，这提示多巴胺受体激动剂在嗅觉障碍方面可能有一定的应用价值[19-21]。另外，鼻腔给药作为一种合理的给药方式，具有无创、无痛苦、方便易行、依从性高的特点，能够避免或减少药物不良反应，CHIU等[41]发现，通过鼻腔给予胰岛素对神经元突触数量和结构功能有显著影响，其在临床应用方面值得进一步研究；STENSLIK等[42]发现，通过鼻腔给予帕金森小鼠模型人工合成的神经活性肽DNSP-11，不仅能保持其原有活性，还具有增加小鼠模型颅内多巴胺水平、改善帕金森运动症状等作用，但遗憾的是该项研究没有评估实验前后小鼠模型嗅觉功能的变化。另外，在DANIELYAN等[43]的动物实验中，发现经荧光标记的骨髓来源的间充质干细胞可以经鼻腔运送至颅内和脑脊液中，预先经鼻给予透明质酸酶还可加速这一过程，这项研究表明干细胞可以通过无创的方式运送至颅内，但在细胞运送的靶向性、分化方向、是否成瘤等方面需进一步的研究。这些方面的突破有可能成为帕金森病治疗的新途径。

6 结语

近年来，帕金森病嗅觉障碍逐渐得到学界的重视，在最新的帕金森病诊断标准中也强调了嗅觉障碍的重要性。嗅觉障碍在帕金森病患者中发生率高，其检查方法方便，临床上有多种工具可供选择。嗅觉障碍不仅能作为早期帕金森病的预测标志，也能作为帕金森病患者痴呆的危险因素，对其他神经退行性疾病也有一定鉴别诊断价值。嗅觉障碍的治疗和通过治疗嗅觉障碍以达到预防或延缓帕金森病的发生还需要进一步的研究，相关方面技术的突破可能为治疗帕金森病带来新的希望。

作者贡献：张威进行论文结构及内容的设计，资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；罗海彦进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

检索数据库：PubMed；检索关键词：Parkinson disease、Olfactory；检索时间截至2015-10-15；纳入标准：纳入临床试验、动物实验、综述相关文献；排除标准：通过阅读题目、摘要、关键词排除与帕金森病嗅觉障碍无关的文献。

[1]MOBLEY A S,RODRIGUEZ-GIL D J,IMAMURA F,et al.Aging in the olfactory system[J].Trends Neurosci,2014,37(2):77-84.

[2]GOPINATH B,SUE C M,KIFLEY A,et al.The association between olfactory impairment and total mortality in older adults[J].J Gerontol A Biol Sci Med Sci,2012,67(2):204-209.

[3]WILSON R S,ARNOLD S E,TANG Y,et al.Odor identification and decline in different cognitive domains in old age[J].Neuroepidemiology,2006,26(2):61-67.

[4] POSTUMA R B,BERG D,STERN M,et al.MDS clinical diagnostic criteria for Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2015,30(12):1591-1601.

[5]WARD C D,HESS W A,CALNE D B.Olfactory impairment in Parkinson′s disease[J].Neurology,1983,33(7):943-946.

[6]QUINN N P,ROSSOR M N,MARSDEN C D.Olfactory threshold in Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1987,50(1):88-89.

[7] MILLAR VERNETTI P,ROSSI M,CERQUETTI D,et al.Comparison of olfactory identification patterns among Parkinson′s disease patients from different countries[J].Chem Senses,2015,41(1):77-83.

[8]YU C Y,WU R M.Application of the University of Pennsylvania Smell Identification Test (traditional Chinese version) for detecting olfactory deficits in early Parkinson′s disease in a Taiwanese cohort[J].J Parkinsons Dis,2013,4(2):175-180.

[10]HÜTTENBRINK K B,HUMMEL T,BERG D,et al.Olfactory dysfunction:common in later life and early warning of neurodegenerative disease[J].Dtsch Arztebl Int,2013,110(1/2):1-7.

[11]KARPA M J,GOPINATH B,ROCHTCHINA E,et al.Prevalence and neurodegenerative or other associations with olfactory impairment in an older community[J].J Aging Health,2010,22(2):154-168.

[12]SCHUBERT C R,CRUICKSHANKS K J,FISCHER M E,et al.Olfactory impairment in an adult population:the Beaver Dam Offspring Study[J].Chem Senses,2012,37(4):325-334.

[13]DOTY R L,KAMATH V.The influences of age on olfaction:a review[J].Front Psychol,2014,5(2):20.

[14]LAFRENIERE D,MANN N.Anosmia:loss of smell in the elderly[J].Otolaryngol Clin North Am,2009,42(1):123-131.

[15]HOYLES K,SHARMA J C.Olfactory loss as a supporting feature in the diagnosis of Parkinson′s disease:a pragmatic approach[J].J Neurol,2013,260(12):2951-2958.

[16]ANSARI K A,JOHNSON A.Olfactory function in patients with Parkinson′s disease[J].J Chronic Dis,1975,28(9):493-497.

[17]BOHNEN N I,GEDELA S,HERATH P,et al.Selective hyposmia in Parkinson disease:association with hippocampal dopamine activity[J].Neurosci Lett,2008,447(1):12-16.

[18]BRAAK H,DEL TREDICI K,BRATZKE H,et al.Staging of the intracerebral inclusion body pathology associated with idiopathic Parkinson′s disease (preclinical and clinical stages)[J].J Neurol,2002,249 (Suppl 3):Ⅲ/1-5.

[19]REY N L,PETIT G H,BOUSSET L,et al.Transfer of human α-synuclein from the olfactory bulb to interconnected brain regions in mice[J].Acta Neuropathol,2013,126(4):555-573.

[20]FREUNDLIEB N,FRANQOIS C,TANDÉ D,et al.Dopaminergic substantia nigra neurons project topographically organized to the subventricular zone and stimulate precursor cell proliferation in aged primates[J].J Neurosci,2006,26(8):2321-2325.

[21]HÖGLINGER G U,RIZK P,MURIEL M P,et al.Dopamine depletion impairs precursor cell proliferation in Parkinson disease[J].Nat Neurosci,2004,7(7):726-735.

[22]WINNER B,DESPLATS P,HAGL C,et al.Dopamine receptor activation promotes adult neurogenesis in an acute Parkinson model[J].Exp Neurol,2009,219(2):543-552.

[23]ZHANG S,XIAO Q,LE W.Olfactory dysfunction and neurotransmitter disturbance in olfactory bulb of transgenic mice expressing human A53T mutant α-synuclein[J].PLoS One,2015,10(3):e0119928.

[24]BOHNEN N I,MÜLLER M L,KOTAGAL V,et al.Olfactory dysfunction,central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson′s disease[J].Brain,2010,133(6):1747-1754.

[25]TAKEDA A,BABA T,KIKUCHI A,et al.Olfactory dysfunction and dementia in Parkinson′s disease[J].J Parkinsons Dis,2013,4(2):181-187.

[26]WU X,YU C,FAN F,et al.Correlation between progressive changes in piriform cortex and olfactory performance in early Parkinson′s disease[J].Eur Neurol,2011,66(2):98-105.

[27] KORTEN J J,MEULSTEE J.Olfactory disturbances in Parkinsonism[J].Clin Neurol Neurosurg,1980,82(2):113-118.

[28]BRAAK H,DEL TREDICI K,RÜB U,et al.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson′s disease[J].Neurobiol Aging,2003,24(2):197-211.

[29]ROSS G W,PETROVITCH H,ABBOTT R D,et al.Association of olfactory dysfunction with risk for future Parkinson′s disease[J].Ann Neurol,2008,63(2):167-173.

[30]BERENDSE H W,BOOIJ J,FRANCOT C M,et al.Subclinical dopaminergic dysfunction in asymptomatic Parkinson′s disease patients′ relatives with a decreased sense of smell[J].Ann Neurol,2001,50(1):34-41.

[31]DOTY R L,DEEMS D A,STELLAR S.Olfactory dysfunction in parkinsonism:a general deficit unrelated to neurologic signs,disease stage,or disease duration[J].Neurology,1988,38(8):1237-1244.

[32]DOTY R L,STERN M B,PFEIFFER C,et al.Bilateral olfactory dysfunction in early stage treated and untreated idiopathic Parkinson′s disease[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,1992,55(2):138-142.

[33]SAIFEE T,LEES A J,SILVEIRA-MORIYAMA L.Olfactory function in Parkinson′s disease in ON versus OFF states[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2010,81(11):1293-1295.

[34]ROSSI M,PEREZ-LLORET S,MILLAR VERNETTI P,et al.Olfactory dysfunction evaluation is not affected by comorbid depression in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2015,30(9):1275-1279.

[35]TUNC S,GRAF J,TADIC V,et al.A population-based study on combined markers for early Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2015,30(4):531-537.

[36]SENGOKU R,MATSUSHIMA S,BONO K,et al.Olfactory function combined with morphology distinguishes Parkinson′s disease[J].Parkinsonism Relat Disord,2015,21(7):771-777.

[37]PASCHEN L,SCHMIDT N,WOLFF S,et al.The olfactory bulb volume in patients with idiopathic Parkinson′s disease[J].Eur J Neurol,2015,22(7):1068-1073.

[38] LUCASSEN E B,STERLING N W,LEE E Y,et al.History of smoking and olfaction in Parkinson′s disease[J].Mov Disord,2014,29(8):1069-1074.

[39] SHARER J D,LEON-SARMIENTO F E,MORLEY J F,et al.Olfactory dysfunction in Parkinson′s disease:positive effect of cigarette smoking[J].Mov Disord,2015,30(6):859-862.

[40]CHIU W H,DEPBOYLU C,HERMANNS G,et al.Long-term treatment with L-DOPA or pramipexole affects adult neurogenesis and corresponding non-motor behavior in a mouse model of Parkinson′s disease[J].Neuropharmacology,2015,95:367-376.

[41]CHIU S L,CHEN C M,CLINE H T.Insulin receptor signaling regulates synapse number,dendritic plasticity,and circuit function in vivo[J].Neuron,2008,58(5):708-719.

[42]STENSLIK M J,POTTS L F,SONNE J W,et al.Methodology and effects of repeated intranasal delivery of DNSP-11 in a rat model of Parkinson′s disease[J].J Neurosci Methods,2015,251(15):120-129.

[43]DANIELYAN L,SCHFER R,VON AMELN-MAYERHOFER A,et al.Intranasal delivery of cells to the brain[J].Eur J Cell Biol,2009,88(6):315-324.

(本文编辑：陈素芳)

Research Progress of Olfactory Dysfunction of Parkinson′s Disease

ZHANGWei,LUOHai-yan.DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China

Correspondingauthor：LUOHai-yan，DepartmentofNeurology,theSecondAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China；E-mail:luohy1965@163.com

Parkinson′s disease is a common neurodegenerative disease in elderly patients,involving degeneration of dopaminergic neuron in the substantia nigra.Parkinson′s disease is clinically characterized by four motor symptoms,known as bradykinesia,myotonia,abnormal posture and gait and resting tremor.Olfactory dysfunction,one of the most common non-motor symptoms which receive increasingly more attention in academic circle,contributes to a serious loss of quality of life.In this article,advances in olfactory dysfunction in recent years are reviewed in aspects of epidemiology,mechanism and its treatment.

Parkinson disease；Olfaction disorders；Review

400010 重庆市，重庆医科大学附属第二医院神经内科

罗海彦，400010 重庆市，重庆医科大学附属第二医院神经内科；E-mail:luohy1965@163.com

R 765.63

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.33.026

2015-12-06；

2016-05-10)