Castleman病发病机制研究进展

张　路，李　剑

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院血液科，北京 100730



·综述·

Castleman病发病机制研究进展

张路，李剑

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液科，北京 100730

摘要：Castleman病是一种较少见的淋巴增生性疾病，临床上分为单中心型和多中心型，组织病理学上可分为透明血管型、浆细胞型和混合型。研究显示，除了较为明确的白细胞介素- 6和人类疱疹病毒- 8外，可能尚有其他细胞因子和病毒感染参与Castleman病的发病。本文总结了近年来Castleman病发病机制的研究进展，以期为新的治疗方法提供依据，帮助改变现有诊疗策略，进而改善患者预后。

关键词：Castleman病；发病机制；细胞因子

ActaAcadMedSin，2016,38(1)：118-121

Castleman病(Castleman’s disease，CD)又称巨大淋巴结病或血管滤泡性淋巴结增生症，是一种较为少见的淋巴增生性疾病。近年来随着对该病认识的深入和诊断水平的提高，报道的病例数呈明显升高趋势。尤其是近5年，国内外大宗的病例报道集中出现[1- 5]，反映了医学界对该病重视程度的提升。与此相平行的是，该病发病机制相关研究近年来也取得了较大进展，并优化了该病的诊疗，例如生物制剂的使用与成功[6- 7]，已有颠覆该病治疗策略的趋势。本文总结了近年来Castleman病发病机制的研究进展，以期为新的治疗方法提供依据，帮助改变现有诊疗策略，进而改善患者预后。

CD的分类

临床上根据肿大淋巴结分布和器官受累的情况不同，将CD分为单中心型(unicentric CD，UCD)和多中心型(multicentric CD，MCD)，前者往往仅累及单个淋巴结区域，相关症状较轻，外科治疗效果良好；后者则累及多个淋巴结区域，有较为明显的系统性症状，预后较单中心型病例差，也是内科医生更加关注的临床类型。

Castleman病的诊断依赖病理，主要病理类型包括透明血管型、浆细胞型和混合型。近年来随着研究的深入，有学者建议根据人类疱疹病毒- 8(human herpes virus- 8，HHV- 8)的感染情况将浆细胞型进一步分为HHV- 8阳性和阴性的亚型，但目前仍以前一种分类方法更为常用。

已公认的发病机制

白细胞介素- 6研究表明，无论是UCD还是MCD，其发病都与白细胞介素(interleukin，IL)- 6或相关多肽(例如HHV- 8基因组编码的一段IL- 6类似物)有明确关系。早在20世纪90年代，研究人员就已发现CD患者血清标本和淋巴结标本中IL- 6表达上调[8]。而对于UCD患者，切除肿大淋巴结后，可观察到IL- 6水平的显著下降[9]。近来研究显示，针对IL- 6的治疗能够有效改善MCD患者的症状[6- 7]。不仅如此，更深入的机制研究表明，CD患者存在IL- 6受体的多态性，且血清中可溶性IL- 6受体表达上调[10]。基于以上证据，目前认为IL- 6是与CD发病最为密切相关的细胞因子，也是未来治疗的重要靶点。

HHV- 8HHV- 8又称卡波西肉瘤疱疹病毒[11]，最早发现于合并有人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染的卡波西肉瘤患者体内。早期研究人员观察到卡波西肉瘤与MCD的临床相关性，经过深入研究发现了HHV- 8与CD的相关关系。有研究显示，在14例合并HIV感染的MCD患者淋巴结标本中均检出了HHV- 8的基因序列；而在17例未合并HIV感染的MCD患者中，亦有相当比例(7/17)检出了HHV- 8的基因序列[12]。此后更多的研究也陆续发现了类似的相关关系，但目前认为，HHV- 8不仅影响B淋巴细胞，也会影响T淋巴细胞[13]。HHV- 8感染与CD相关的可能机制为：病毒编码IL- 6类似物，继而刺激B细胞增殖并抑制凋亡，同时诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达，促进新生血管形成。而B细胞增殖后，可进一步增加IL- 6的表达，促进疾病发展。

待深入研究的发病机制

目前研究认为，在合并HIV感染的MCD患者中，HHV- 8感染是重要的病因。但对于HIV阴性的MCD患者，HHV- 8仅能解释部分患者的发病[12]。2014年，Fajgenbaum等[9]提出了特发性MCD(idiopathic MCD，iMCD)的概念，即将未合并HIV感染且无HHV- 8感染证据的MCD归类于iMCD，并希望找到此亚群患者发病的原因。他们根据目前研究进展推测iMCD的病因可能为以下3种：(1)系统性炎症性疾病相关；(2)除IL- 6外的其他细胞因子作用；(3)除HHV- 8外的其他病毒感染。

系统性炎症性疾病相关虽然已有文献发现MCD与某些系统性炎症性疾病，如系统性红斑狼疮有关，但报道例数相对较少，且均为临床相关性，尚未深入至机制层面[13- 14]。

IL- 6以外的其他细胞因子近年来多项研究提出，除IL- 6外，尚有多种细胞因子的表达水平在CD患者中出现异常。

VEGF：已发现CD患者淋巴结标本中VEGF表达上调，且血清中VEGF水平升高[15]。不过基于目前的证据，VEGF可能是IL- 6表达上调后激活的下游通路，即IL- 6能够诱导VEGF的表达；而研究亦已证实，CD患者接受针对IL- 6治疗后血清VEGF水平下调[16]。

IL- 1/IL- 5/IL- 10：除IL- 6外，亦有研究表明其他IL在CD的发病中起到一定作用。已有证据表明，CD患者血清中IL- 1[17]、IL- 5[18]和IL- 10[19]水平升高，且CD患者淋巴结标本中IL- 1 mRNA[17]和IL- 5 mRNA[20]水平上调。提示上述细胞因子与CD的相关关系。

肿瘤坏死因子：有零星报道发现，CD患者经治疗后血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)水平下降[21]，且CD患者淋巴结中TNF mRNA水平升高[22]。不过上述发现尚缺乏较大宗样本验证。

巨噬细胞集落刺激因子：巨噬细胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，MCSF)与CD的关系尚不明确，目前仅有一项研究认为CD患者血清中MCSF水平升高，但意义不明[23]。

表皮生长因子受体：研究表明，不同病理类型(透明血管型与浆细胞型对比)CD患者淋巴结标本中，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)分布存在差异，提示EGFR可能与CD发病有关[24]。

综上，除了IL- 6外，目前研究也积累了一些其他细胞因子与CD发病相关的证据，但这些证据多来自于少量样本，且各因子间存在复杂的相互关系，故尚需后续研究进一步明确。

HHV- 8以外其他病毒感染考虑到巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)与Epstein-Barr 病毒(Epstein-Barr virus，EBV)和HHV- 8同属疱疹病毒科，而疱疹病毒与淋巴增殖性疾病存在较明确的相关关系，且目前有较为成熟的CMV与EBV检测手段，有研究者尝试探索了CMV和EBV与CD发病机制之间的关联[25- 26]。但就现阶段而言，尚缺乏有说服力的证据支持上述两种病毒与CD发病的相关性。但仍存在某种未知病毒感染导致CD发病的可能性[12]。

未来展望

疾病的发病机制研究是治疗的基石。作为病因不明的罕见疾病，以往尚无治疗CD的标准方案，包括激素、化学治疗、抗CD- 20单抗等多种疗法都曾被尝试于该病的治疗[3]。而随着发病机制相关研究的进展，已有证据表明新型的靶向治疗方案能够有效改善患者预后[6- 7]。这些新型疗法的成功，又进一步成为推动基础研究的动力。随着机制研究的深入，一方面能够提高医务工作者对于该病的认识;另一方面能够为新的治疗方法提供依据，改变现有的诊疗策略，进而改善患者预后。

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Pathogenesis of Castleman’s Disease

ZHANG Lu，LI Jian

Department of Hematology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China Corresponding author：LI JianTel：010- 69155549，E-mail：LiJian@pumch.cn

ABSTRACT：Castleman’s disease (CD) is a rare lymphoproliferative disorder that comprises at least two distinct clinical subtypes (unicentric and multicentric). Three pathologic variants (hyaline vascular variant，plasma cell variant，and mixed variant) have been recognized. In addition to interleukin- 6 and human herpes virus 8，some other cytokines and viruses may also be involved in the pathogenesis of CD. This review summarizes the recent advances in the underlying pathogenesis of CD，with an attempt to provide evidence for new treatment options that may change the current treatment strategies and improve patients’ outcomes.

Key words：Castleman’s disease；pathogenesis；cytokine

(收稿日期：2015- 04- 13)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.01.022

中图分类号:R552

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)01- 0118- 04

通信作者：李剑电话：010- 69155549，电子邮件：LiJian@pumch.cn

基金项目：北京协和医院杰出青年基金(JQ201508)Supported by the PUMCH Outstanding Youth Funding Project(JQ201508)