林彬彬,洪新如,孙庆华
350025福建省福州市,国家环境影响早期个体发育国际科技合作基地,福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)妇产科(林彬彬,洪新如);美国俄亥俄州立大学公共卫生学院环境健康科学系(孙庆华)
·论著·
大气颗粒物对肾脏影响的研究进展
林彬彬,洪新如,孙庆华
350025福建省福州市,国家环境影响早期个体发育国际科技合作基地,福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)妇产科(林彬彬,洪新如);美国俄亥俄州立大学公共卫生学院环境健康科学系(孙庆华)
【摘要】近年来越来越多的报道提示大气颗粒物(PM)可能具有肾脏毒性效应。流行病学调查和毒理学实验提示PM暴露可影响肾脏结构和功能,长期PM暴露还可能和肾癌患病风险增高有关。PM影响肾脏的作用机制尚未阐明,可能与炎性反应、氧化应激及DNA损伤等机制有关。本文针对现有的研究资料,对大气PM对肾脏影响的研究进展进行综述。
【关键词】颗粒物;肾脏;毒性效应
林彬彬,洪新如,孙庆华.大气颗粒物对肾脏影响的研究进展[J].中国全科医学,2016,19(11):1250-1254.[www.chinagp.net]
Lin BB,Hong XR,Sun QH.Research progress of airborne particulate matter on kidney[J].Chinese General Practice,2016,19(11):1250-1254.
根据世界卫生组织的估计,大气颗粒物(particulate matter,PM)暴露每年约导致800 000人口过早死亡,在全世界人类死亡原因中排名第13位[1]。PM成分复杂、作用广泛,国内外研究表明大气污染和呼吸、神经、免疫系统等多个系统和脏器的疾病有关[2-3];PM还是世界卫生组织确认的独立的心血管致病因素[4];妊娠期PM暴露还可影响胚胎发育,导致不良妊娠结局[5]。PM中细小成分能够经血液循环到达包括肾脏在内的机体深部器官[6]。流行病学和动物实验的结果初步提示PM对肾脏存在不良影响。本文就现有的研究资料,对大气PM对肾脏影响的研究进展做一综述。
1PM及其分类
PM是悬浮于大气中、来源各异的固态和液态颗粒的混合物,颗粒大小和化学成分依地点和时间的不同而变化。PM来源广泛,包括自然界和人类活动产生的初级释放物及其次生物。除来自于自然界的风沙、扬尘和森林火灾外,城市PM主要来源于燃料燃烧、工业废气和机动车尾气[7]。
一般认为直径>10 μm的PM主要沉积在鼻黏膜和上呼吸道部位,易于清除,对健康危害性不大;而直径≤10 μm的PM可沉积于肺泡,对人体健康产生影响,称为可吸入PM(inhalable particulate matter,PM10)。PM10又可细分为粗颗粒(直径为>2.5~10.0 μm,PM10~2.5)、细颗粒(直径为0.1~2.5 μm,PM2.5)和超细颗粒(直径为<0.1 μm,UFPs)[8]。PM2.5直径小,主要沉积于肺的深部,部分可穿过气血屏障进入肺血液循环而沉积于全身,对机体深部器官产生毒效应,目前对其研究最为广泛[9];UFPs直径更小、面积/体积比高,其对人体健康的危害性尚无充分的研究证实[10]。
2PM对肾脏的影响
2.1流行病学调查目前观察PM对肾脏影响的大样本流行病学调查较少。迄今最大宗的一项流行病学研究是Lue等[11]对美国波士顿地区1999—2004年因急性缺血性脑卒中住院的1 103例患者所进行的观察,结果显示居住地距离主干道50 m的患者和距离1 000 m的患者相比,估算肾小球滤过率(eGFR)降低3.9 ml·min-1·(1.73 m2)-1〔95%CI( 1.0,6.7),P=0.007〕;居住点和最近主干道的距离与eGFR呈现近似对数相关,不受年龄、性别、种族及糖尿病、高血压等因素的影响,表明居住地靠近主干道的患者eGFR显著降低,提示交通相关的PM暴露与肾脏功能损害可能有关。
瑞士的一项研究分析359名成年人钠排泄量与检测前7 d内PM10暴露的关系,结果显示,PM10暴露水平和日间钠排泄量呈负相关,PM10每增加10 μg/m3,日间尿钠排泄量降低0.05 mmol/min〔95%CI(-0.10,-0.01)〕,而夜间尿钠排泄量无明显改变;检测前2~5 d PM10暴露水平对日间尿钠排泄量影响最大,提示PM10暴露对肾功能有不良影响,且其影响可延续数天[12]。上述两项研究均为局部地区、小样本的调查,调查结果初步提示PM对肾脏存在不良影响,进一步验证还需通过多中心大样本调查、荟萃分析等研究。
流行病学调查还提示PM暴露与肾脏恶性肿瘤可能有关。一项大样本回顾性队列研究调查了丹麦哥本哈根18 174名公交车司机/电车司机空气污染暴露和癌症患病风险的关系,结果显示该人群恶性肿瘤的患病风险增高〔OR=1.24,95%CI(1.19,1.30)〕,其中肾癌的风险增加了1.6倍〔OR=1.6,95%CI(1.3,2.0)〕,男性和女性的患病风险均增加,且工作年限越长风险越
本文检索策略:
1 英文参考文献检索PubMed数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)2000年1月—2015年7月发表的论文。英文检索词共有四类主要关键词:(1)pollution(包括air pollution,air pollutants,environmental pollution,pollution);(2)particle(ambient particulate matter,particulate matter,particulate matters,airborne particulate matter,particle,particulate,nanoparticle,DEPs,PAH);(3)kidney(kidney ,kidneys,renal,nephric,nephritic,nephron );(4)effect(effect,influence,toxicity,injuries,impact,nephrotoxicity)。
2 中文参考文献检索CNKI、万方数字知识服务平台、维普中文科技期刊数据库、中国科学文献服务系统,2000年1月—2015年7月发表的论文。中文检索词共有四类主要关键词:(1)污染(大气污染、环境污染、污染);(2)颗粒物(大气污染颗粒物、颗粒物);(3)肾脏,肾;(4)影响(效应、影响、毒性作用)。
文献纳入与排除标准:
1 报告类型论著型文章,排除综述型文章。
2 实验设计研究大气污染颗粒物、大气污染颗粒物具体成分对肾脏影响的流行病学调查,动物实验、离体实验均纳入;香烟烟雾的研究也纳入分析;排除森林大火、农作物燃烧等形成的烟雾的研究。
3 实验研究报告具体信息流行病学调查的研究对象纳入、排除标准明确,大气污染颗粒物暴露资料来源清晰。动物学及离体实验研究中,动物细胞种类明确,暴露方式明确,主要结果有数据、表格或图片支撑。
本文创新点:
大气污染对健康的危害是全球性公共健康问题,一直受到人们的关注。近年我国大气污染严重,其对健康的负面影响世界瞩目。大气污染对呼吸、心血管、神经、免疫、生殖等系统影响的研究报道较多,近年也开始关注其对泌尿系统(肾脏)的负面效应,初步研究已显示其具有潜在的不良健康效应。本文梳理近年大气污染对肾脏影响的研究概况,为该方面的进一步研究提供线索和参考。
高[13]。然而,Soll-Johanning 等[14]得出相反结论,邮递员肾细胞癌的危险性较普通群体低(OR=0.73)。PM暴露与肾脏恶性肿瘤之间存在何种关联还需积累更多流行病学资料验证。
香烟烟雾是空气污染的另一重要来源,其包含的PM对室内PM的贡献分额是柴油机汽车尾气的10倍[15]。研究表明香烟烟雾暴露是肾脏损害的独立危险因素[16-17],可影响肾脏发育及肾脏病预后。Yamamoto等[18]进行的一项大样本回顾性队列研究表明,吸烟是影响IgA肾病患者预后的一个重要因素[18]。Lee等[19]调查了24 871例韩国糖尿病患者,发现吸烟糖尿病患者合并慢性肾脏病的危险性比未吸烟者高2.06倍。Ejerblad等[20]针对全美进行的人群调查显示香烟烟雾和多种肾脏病、肾损害存在相关性。荷兰一项针对5 622名儿童的母亲孕期吸烟和子代儿童期肾脏发育关系的调查显示,孕期吸烟>5支/d者,其子代6岁时肾脏体积较小、eGFR下降、蛋白/肌酐比值增大[21],García-Esquinas等[22]观察结果表明青少年主动、被动吸烟使eGFR降低,提示香烟烟雾在青少年期即对肾脏功能产生影响。
2.2实验研究实验研究表明,PM暴露可影响肾功能,加剧肾小管、肾小球的损伤,促进肾纤维化。Nemmar等[23]研究表明,柴油机尾气颗粒物(diesel exhaust particles,DEPs,主要由PM2.5等组成)暴露可加剧顺铂对肾实质的损害,引起血肌酐、尿素氮以及尿清蛋白的水平升高,肌酐清除率降低;肾损伤早期特异性标志物肾损伤分子1(KIM-1)和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)显著升高;病理显示肾小管扩张伴肾小管上皮细胞嗜酸性改变、间质水肿、充血程度更为显著,提示在顺铂肾毒性基础上叠加DEPs暴露可进一步加重急性肾小管的损伤和坏死。Umezawa等[24]研究也表明,ICR小鼠孕期暴露于100 μg炭黑颗粒后,子代小鼠(12周龄)会出现肾小管萎缩、肾间质纤维化,伴肾小管细胞Ⅷ型a1胶原表达增加,表明孕期母鼠炭黑纳米颗粒暴露可影响子代小鼠肾小管的正常发育。糖尿病大鼠PM2.5暴露后尿丙种球蛋白水平显著升高,病理显示近端肾小管损伤、肾小球硬化率显著升高,提示PM还可损伤肾小球,加重糖尿病大鼠肾小球硬化的程度[25]。
有学者观察了巴基斯坦严重大气污染城市拉合尔近郊野生动物器官中污染物含量与器官病理改变的关系,发现包括来源于大气污染的一些污染物〔如多种金属:铁(Fe),铝(Al),锰(Mn),钒(V)等〕可在多种野生动物(野牛、猫头鹰、鸽等)的肾脏中沉积,出现肾小管扩张、细胞萎缩、肾实质结构紊乱、弥漫性退化等病理改变,提示这些毒性物质的沉积和肾组织损害可能有关[26]。上述动物实验初步表明PM暴露可能损伤肾脏结构和功能,包括损伤肾小管和/或肾小球,然而目前动物实验多采用PM单一或部分成分暴露受试动物,并且暴露浓度远大于现实污染状况,PM对肾脏产生哪些影响,尚需更多模拟现实暴露情况的毒理学实验进一步研究。
一些实验研究从基因层面上提示PM暴露与肾脏肿瘤的发生可能存在相关性。Stiborová 等[27]研究表明注射3-硝基苯并蒽酮(3-NBA,PM重要毒性组分多环芳烃中的一种,是一种极强的直接致突变物[28])后,肿瘤相关基因CYP1A1表达升高。洪新如等[29]研究也显示,孕期PM标准样品SRM 1649a(直径接近PM10;主要毒性成分有22种PAHs、35 种 PCBs、有机氯农药、有机碳等)暴露后,子代小鼠肾脏等重要脏器CYP1A1、CYP1A2 mRNA表达水平显著升高,提示PM暴露和肿瘤易感性升高可能有关。
3PM影响肾脏的可能机制
虽然对PM暴露影响肾脏机制的研究尚不充分,但初步研究提示其可能和PM的炎性反应、氧化应激及DNA损伤等作用有关。PM10、PM2.5暴露均可导致全身系统性炎性反应,使纤维蛋白原和白介素6(IL-6)表达增加,引起小血管和微血管损伤,包括肾小球损伤,影响包括肾脏在内的多个脏器的功能[30-31]。DEPs是PM重要成分,实验表明大鼠DEPs暴露后,血中白细胞和IL-6在暴露后6、18 h显著升高[32];小鼠妊娠期PM暴露后,其子代血浆白介素4(IL-4)水平、脾脏GATA-3表达水平显著升高[33]。实验表明系统性炎性反应可进一步影响肾的微血管,引起肾局部缺血。近端小管因为需要大量的氧气,容易受损伤[15]。此外实验证明PM暴露可导致肾脏局部炎性反应,雄性大鼠PM暴露后24 h,肾脏单核细胞趋化蛋白1、IL-6、白介素1b均显著上调[34]。
Nemmar等[32]研究表明,在DEPs加剧顺铂肾损害中氧化应激是重要的作用环节,DEPs暴露后血浆、肾皮质中反映氧化应激水平的生物标志物8-异肾上腺素水平显著升高。小鼠黑碳颗粒暴露后,血浆、尿和肺组织中8-异肾上腺素水平也显著升高[35];糖尿病小鼠DEPs暴露后血浆8-异肾上腺素水平也同样升高[36],以上实验均提示PM与机体氧化应激反应密切相关。此外,实验表明应用抗氧化剂可减轻肾损害。郑茜等[37]应用还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶抑制剂夹竹桃麻素使单侧输尿管梗阻大鼠8-异肾上腺素水平降低约40%,并显著减轻肾组织Ⅰ型胶原(COL-1)的沉积、降低α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达,提示降低氧化应激水平可减轻肾脏损伤的程度。DEPs和顺铂联合暴露可降低人胚肾细胞HEK 293的还原型谷胱甘肽/氧化型谷胱甘肽(GSH/GSSG)比值,降低抗氧化酶过氧化氢酶(CAT)、谷胱甘肽过氧化物酶(Gpx)和超氧化物歧化酶的活性;抗氧化剂姜黄素可显著减轻DEPs的细胞毒性效应,使细胞恢复活力[38]。上述研究均提示氧化应激可能是PM肾脏效应的作用环节之一。
雄性Wistar大鼠腹腔注射3-NBA后,肾脏DNA加合物(dA-N6-ABA,dG-N2-ABA,dG-C8-N-ABA)生成增加[27];3-NBA暴露后6 h~3 d,DNA加合物水平显著升高,继之下降,但10 d后再度持续升高,并伴有肾脏组织损伤[39],提示PM对肾脏的影响和DNA损伤可能有关。
4小结
综上所述,尽管已有初步的流行病学、动物实验证据提示大气污染可能对肾脏有不良效应,但纵观目前的研究报道,还存在许多需要深入研究的问题:(1)目前的流行病学研究不充分,研究的样本量较少,不足以反映整体人群的效应。此外,职业暴露研究中污染物浓度也远超出了普通人群的暴露水平。(2)目前尚缺乏大宗的长期追踪调查,特别是对正常人群的前瞻性队列研究。因此亟须大样本的前瞻性队列研究以确定PM是否对人群存在不良影响。(3)多种污染物共存于大气中,对大气质量的影响是多方面多层次的,可能存在着交互作用。流行病学调查要注意校正相关因素,减少偏倚。(4)动物实验中多采用高剂量单一成分急性染毒,而人群的真实暴露浓度远低于急性毒性实验的暴露量。因此高剂量、短时期暴露的动物实验是否能模拟人群PM暴露的低剂量、长时间作用尚值得推敲。另需低剂量慢性暴露实验模拟人群暴露情况,以提供更可靠的证据。(5) 关于不同浓度、不同成分PM暴露后对肾脏的影响及其致癌的机制有待于进一步研究。
作者贡献:林彬彬负责文献收集和整理、论文初稿撰写;洪新如负责核实引用文献的内容,文稿内容的组织、编排,文句修改;孙庆华对文稿部分内容进行实质性修改,审定文稿。
本文无利益冲突。
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(本文编辑:王俊懿)
Research Progress of Airborne Particulate Matter on Kidney
LINBin-bin,HONGXin-ru,SUNQing-hua.
DemonstrativeInternationalTechnologyCooperationBaseforAirPollutionandEnvironmentalFactorsonEarlyDevelopmentalDisorders&DepartmentofObstetricsandGynecology,FuzhouGeneralHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350025,China
【Abstract】Evidences with regard to the toxic effects of airborne particulate matter(PM) on kidney are increasing in recent years.Epidemiological and toxicological studies have suggested detrimental effects of PM exposure on the structure and function of kidney.Long-term exposure to PM has been possibly correlated with the increased risk of renal cancer.The mechanisms of PM effects on kidney remain unclear.However,several plausible mechanisms,including inflammation,oxidative stress and DNA damage may be involved.The paper made a review of the research progress about the influence of PM on kidney based on available research data.
【Key words】Particulate matter;Kidney;Toxic effect
(收稿日期:2015-10-20;修回日期:2016-02-03)
【中图分类号】R 122.7 R 692
【文献标识码】A
doi:10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.004
通信作者:洪新如,350025福建省福州市,国家环境影响早期个体发育国际科技合作基地,福建医科大学福总临床医学院(南京军区福州总医院)妇产科;E-mail:hxr0812@163.com
基金项目:国家自然科学基金资助项目(81172677);福建省自然科学基金资助项目(2015J01493)
【编者按】随着我国城镇化的快速发展,空气污染问题日益突出。空气中悬浮的大量微粒进入到人体,引起呼吸系统、心血管系统、泌尿系统等疾病,严重威胁着人类的健康。本期空气污染专题研究重点介绍了大气中的颗粒物对肾脏、妊娠期妇女及其胎儿、儿童急性呼吸道病毒感染的影响,对如何做好防护,预防上述危害的发生有指导意义,敬请关注。
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