microRNA在自身免疫性疾病中的研究进展①

郭　莹　瞿　文　王一浩　邵宗鸿

(天津医科大学总医院血液科，天津300052)



microRNA在自身免疫性疾病中的研究进展①

郭莹瞿文王一浩邵宗鸿②

(天津医科大学总医院血液科，天津300052)

①本文为国家自然科学基金(81170472，81370607)、天津市自然科学基金重点项目(12JCZDJC21500)、天津市抗癌重大专项攻关计划(12ZCDZSY17900，12ZCDZSY18000)、天津市卫生行业重点攻关项目(11KG135)、卫生行业科研专项项目(201202017)、天津市卫生局科技基金(2010KZ105)和天津医科大学科学基金(2010ky20)。

microRNA(miRNA)是一类能够调节基因表达的短单链内源非编码RNA，人体30%编码蛋白的RNA受miRNA调节，这种带有茎-环结构的miRNA主要通过与互补的mRNA结合引起RNA降解或翻译抑制，对基因的表达起调控作用[1]，进而调节细胞发育、增殖、分化、凋亡以及肿瘤的发生。近来研究发现miRNA在多种自身免疫性疾病中存在异常表达，提示miRNA与多种自身免疫性疾病的发生、发展密切相关[2]。本文就miRNA在自身免疫性疾病中对免疫细胞的调控研究进展作一综述。

自身免疫性疾病(Autoimmune diseases,AID)是体液或细胞免疫功能异常亢进攻击伤害自身组织或器官，而引起机体异常免疫应答的疾病。T、B淋巴细胞的异常激活是引发免疫系统自稳功能紊乱的关键所在。研究发现在自身免疫性疾病的T、B淋巴细胞中均存在miRNA的异常分布，在疾病发展的不同阶段miRNA的表达谱也存在差异，并且越来越多的研究表明T、B淋巴细胞中miRNA的异常表达对AID的体液和细胞免疫调控发挥重要作用，它通过与互补的mRNA选择性地结合而抑制蛋白的产生，进而对基因的表达起调控作用，广泛参与T、B淋巴细胞的分化发育与功能发挥。

1　miRNA对AID中T细胞的调控作用

不同AID的T淋巴细胞中均存在miRNA的异常分布，它们通过不同的作用通路影响T细胞的分化与功能的发挥。Dai等[3]通过基因芯片技术筛选了系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus,SLE)、免疫性血小板减少症 (Immune thrombocyto-penia,ITP)患者及正常人T细胞中miRNA的表达谱，发现16个SLE相关miRNA和19个ITP相关miRNA，13个在SLE和ITP中共同表达，部分miRNA与疾病活动度相关。Jernas等[4]通过基因芯片技术发现ITP患者和正常对照组的T细胞中有22种miRNA的表达存在明显差异，与疾病的严重程度存在相关性。包括miR-21、miR-146a/b、miR-148、miR-150、miR-155、miR-181a、miR-17～92等，此类差异性表达的miRNA对不同亚群的T淋巴细胞的分化与发育均有显著调节功能，并与疾病的严重程度呈相关性，因此，筛选出不同AID的特异性miRNA标记分子，可以对疾病的发生、发展及预后起指导作用。

1.1miRNA对辅助性T细胞(Helper T cells,Th)的免疫调控辅助性T细胞参与T细胞调控或“辅助”其他淋巴细胞发挥功能。部分miRNA在CD4+T细胞中表达异常增多，通过抑制其负性调控蛋白的表达，导致其异常活化，并参与其分化过程与功能的发挥，最终引发机体自稳系统发生免疫紊乱。Feng等[5]通过模拟急性哮喘的小鼠模型，检测不同条件下小鼠脾脏中CD4+T细胞中miR-181a、miR-146a 和miR-146b的表达，发现在疾病的初始阶段这3种miRNA与正常对照组相比均表达升高，治疗后3种miRNA均表达减少，miR-146a降低尤为显著，并且与气道炎症细胞肥大细胞、嗜酸性细胞及肺泡巨噬细胞的数量及炎症因子IL-4的表达量呈正相关关系。由于在哮喘发病机制中Th2细胞占主导作用[6]，其分泌的IL-4、IL-5、IL-10等多种炎症因子可以直接激活肥大细胞、嗜酸性细胞及肺泡巨噬细胞等多种炎症细胞，因此这项研究提示miR-181a、miR-146a和miR-146b可能参与CD4+T细胞分化为Th2细胞的过程。Li等[7]也在免疫缺陷小鼠模型中miR-181a对CD4+的调节机制进行了深入研究，推测miR-181a可能通过抑制TCR信号通路中起负性调节作用的酪氨酸蛋白磷酸酶活性(如SHP2、PTPN22、DUSP5和DUSP6等)来增强的TCR的信号强度与敏感性，当miR-181a异常高表达时利于成熟T细胞与体内自身抗原的结合，促进自身免疫性疾病的发生。而miR-146a与miR-181的作用机制不同，它是通过靶向抑制CD4+T中的Fas相关凋亡结构域蛋白，使T细胞免于活化诱导细胞死亡，由此调节CD4+T细胞的活化[8]，对适应性免疫起调节作用。此外，某些miRNA还可以促进CD4+T细胞的低甲基化，加速疾病的发生。研究发现SLE患者和SLE小鼠模型CD4+T细胞中存在miR-21和miR-148a的异常高表达[9]，并且在SLE患者CD4+T细胞中这两个miRNA的表达水平与疾病的活动性以及免疫相关的甲基化敏感基因的表达呈正相关。其机制为高表达的miR-21通过直接抑制 DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)上游信号分子RASGRP1而间接调控DNMT1的表达，miR-148a通过直接靶向DNMT1的编码区来调控DNMT1的表达，加速细胞内低甲基化状态，诱导自身免疫相关的甲基化敏感基因启动子区域去甲基化，上调敏感基因的表达，介导疾病发生。通过使用这两种miRNA特异性抑制剂对SLE病人T淋巴细胞进行免疫干预处理，发现能够有效逆转低甲基化状态。提示miR-21和miR-148a有望成为调控SLE患者T淋巴细胞异常低甲基化的新靶点，改变SLE患者T淋巴细胞内的miR-21和miR-148a表达水平可作为潜在的干预治疗手段。miRNA不仅干预CD4+T细胞的活化与甲基化状态，还与疾病的进展过程密切相关，可以对疾病的发展阶段和严重程度进行预测。miR-223是类风湿关节炎患者(Rheumatoid arthritis,RA)外周血CD4+T淋巴细胞中唯一可显著上升的miRNA，其浓度与RA患者关节肿胀指数密切相关[10,11]。Du等[12]多位研究者发现，miR-326在多发性硬化症(Multiple sclerosis,MS)患者的Th17细胞中表达显著上调，并且与疾病的严重程度呈正相关，并在小鼠模型中得以证实。其机制可能为miR-236通过抑制Th17的负调控因子-E26转录因子-1(E26 transformation-specific-1,ETS-1)促进CD4+T细胞向Th17细胞的转化，从而加速疾病的发生。miR-326通过调控Th17细胞的分化参与MS的发病，在药物治疗后其表达量也相应改变，提示miR-326可能成为诊断MS、判断分期及观察药物疗效的独特性标志物。由此看来，miR-146、miR-181、miR-21、miR-148、miR-223对CD4+T细胞的分化及免疫调节功能起重要作用，但不同的miRNA对其调控的作用通路有所差异，并且不同的AID中有其独特差异性表达的miRNA，并与疾病的严重程度相关，对疾病的发生、发展及预后具有十分重要的提示作用，但参与调控的细胞因子网络繁多而复杂，因此，miRNA对CD4+T的调节作用仍需我们继续探索。

1.2miRNA对调节性T细胞(regulatory T cells,Treg)的免疫调控许多AID中的Treg细胞中亦存在miRNA的异常表达，这些miRNA对Treg细胞中的转录因子Foxp3(Forkhead box protein3,Foxp3)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)的表达具有显著抑制作用，这两种蛋白是Treg细胞发挥抑制作用的关键分子，进而在转录水平对Treg细胞进行免疫调控。以往曾有研究证实将与miRNA成熟有关的Dicer酶敲除后， Treg细胞数量明显减少，并且抑制功能下降，表明了miRNA对维持Treg细胞稳态有重要作用[13]。但其作用通路尚未明确，为进一步探讨miRNA对Treg细胞的作用机制，Fayyad-Kazan通过分离健康受试者的CD4+CD25+CD127lowTreg细胞，应用基因芯片技术研究其miRNA表达谱，发现miR-24、miR-210和miR-145表达相对较低，通过载体向Treg细胞中转染这三种miRNA的前体来上调它们的表达并培养，发现上调miR-24和miR-210的Treg细胞中Foxp3的mRNA水平和蛋白表达水平均降低2倍，而上调miR-145的Treg细胞中CTLA-4的mRNA水平降低2倍，蛋白水平降低1.9倍[14，15]。根据以上研究结果可以推测miR-24和miR-210的作用机制可能是通过直接与Foxp3的结合位点结合，miR-145则是通过与CTLA-4的3′-UTR特异性结合，抑制了CTLA-4的表达。Foxp3和CTLA-4均为Treg细胞发育与功能发挥所必需的转录因子，因此，miR-21、miR-20、miR-145通过抑制它们的表达从而实现对Treg细胞的调控。此外，miR-10a是通过靶向不同细胞因子的mRNA来调节天然调节性T(nTreg)细胞和适应性调节性T细胞(iTreg)在免疫系统中的循环，对Treg细胞的数量及免疫功能起重要调节作用。Takahashi[16]在免疫缺陷小鼠模型中发现miR-10a在nTreg中高表达，并靶向抑制 Bcl-6的表达，由于 Bcl-6是滤泡辅助T细胞分化过程中的关键分子，从而抑制Treg细胞向滤泡辅助T细胞方向转化，降低Treg细胞的多态分化性。而被维甲酸、TGF-β诱导产生的iTreg中miR-10a表达降低，通过上调Foxp3的蛋白表达水平来促进其免疫抑制功能，可以看出miR-10a在nTreg和iTreg细胞中的功能差异保证了Treg细胞功能的稳态维持。此外，miR-146a、mir-155并非通过上调Foxp3的表达来增强Treg细胞的免疫抑制作用，而是通过激活STAT1/STAT5信号通路维持其免疫活性。Lu等[17]深入研究发现，miR-146a和miR-155均在Treg细胞中普遍表达，miR-155通过抑制SOCS1从而使IL-2/STAT5信号通路增强，对Treg细胞的稳态和增殖活性起到重要作用[18]，对Treg细胞的抑制功能并无明显影响。而miR-146a缺失会使STAT1信号通路过度激活，IFN-γ水平升高，引起T细胞异常活化，导致外周T细胞免疫耐受丧失及 Treg细胞抑制功能异常引发AID。由此看来，不同的miRNA对Treg细胞的靶基因也有所差异，部分miRNA通过靶向抑制Foxp3和CTLA-4来削弱Treg细胞的免疫抑制作用，而部分miRNA则是通过激活STAT信号通路来增强其抑制作用，这些差异性表达的miRNA的功能互补共同维持了Treg细胞的免疫稳态。

1.3 miRNA对细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTL)的免疫调控miRNA亦可以影响CTL细胞的功能，主要是通过调节效应T细胞和记忆T细胞在免疫系统中的循环，诱导它们之间相互转化，对机体免疫系统进行功能调控。在急性病毒感染的动物模型中，CD8+T细胞被抗原激活后miR-17～92表达增多，随着活化T细胞的大量增殖，miR-17～92表达逐渐减少，在T细胞转化为记忆阶段后表达沉默[19]，在另一项研究中，Khan等[20]也证实了在CD8+T细胞中上调miR-17～92的表达则效应T细胞产生增多；抑制miR-17～92表达时，记忆细胞增多。这提示我们miR-17～92可能通过某种通路调节CD8+T细胞的细胞循环，其表达对CD8+T的快速增殖具有至关重要的作用。其机制可能为：效应性CD8+T细胞中miR-17～92簇通过抑制包括PTEN、PD1、B淋巴和T淋巴衰减因子(B-and T-lymphocyte attenuator,BTLA)等负调控PI3K-AKT-mTOR轴的转录本，解除对PI3K-AKT-mTOR轴的抑制，增强哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的活性，促使细胞向终末效应细胞分化，抑制记忆细胞的形成，当下调miR-17～92簇时，有利于记忆性T细胞的形成。Tsai等[21]发现miR-155对CD8+T细胞的功能分化也具有同样的作用，其在效应性CD8+T细胞中表达最高，其次为效应记忆性T细胞，在初始T细胞和中枢记忆性T细胞中低表达。其机制为miR-155缺失的CD8+T细胞通过诱导STAT1的磷酸化，使Ⅰ型干扰素信号通路极度活化，使得CD8+T细胞对于Ⅰ型干扰素的抗增殖作用更加敏感，细胞增殖受到抑制[22]。因此，miR-17～92和miR-155是在机体不同免疫状态下介导效应T和记忆T细胞的相互转化对CTL进行调控，维持CTL的效应功能。

1.4miRNA对记忆T细胞的免疫调控miRNA除了介导机体不同免疫状态下效应T细胞和记忆T细胞的相互转换外，还能调节TCR信号通路，诱导幼稚T细胞向记忆T细胞分化。Carissimi[23]研究发现miR-21在记忆T细胞中高表达，诱导TCR与幼稚T淋巴细胞结合，通过一系列信号传导刺激幼稚T淋巴细胞的增殖与活化，最终引发NFET、AP-1、NF-κB以及转录因子的激活，导致mRNA及相关蛋白转录翻译，使得静止的幼稚T细胞向记忆T和效应T细胞分化。反过来抑制原始淋巴细胞中miR-21的活性，将导致IFN-γ表达增多并且原始淋巴细胞对TCR的活化反应增强，这表明miR-21是TCR信号转导通路下游的负调控因子。由于记忆T细胞对抗原刺激十分敏感，亦被激活转化为效应T细胞，因此，这项研究提示miR-21的高表达能够抑制记忆T细胞对TCR的敏感性，避免了记忆T细胞受到亚刺激而过度活化，这一假说还有待于更多深入研究证实。

2　miRNA对AID中B淋巴细胞的调控作用

B细胞在AID的体液免疫中发挥主要作用，miR-146a、miR-150、miR-155和miR-181a在AID的B细胞中均有异常表达，通过激活生发中心B细胞(Germinal center B,GCB)，促进B细胞成熟，产生高亲和力抗体及记忆性B细胞的形成，对B细胞的分化发育及功能发挥起关键作用，进而导致AID的发生。研究发现miR-146a在前体B细胞和祖B细胞中表达很低，但在GCB中表达很高。miR-146可能作为一种新的负性调节因子，通过下调其靶基因肿瘤坏死因子受体相关因子6(Tumor necrosis factor-associated factor 6,TRAF6)和白介素1受体相关激酶1(Interleukin-1 receptor-associated kinase 1,IRAK1)来降低NF-κB的活性精确调节免疫反应[24]。NF-κB与miR-146a之间可能存在负反馈调节机制，一方面NF-κB的活化可以上调miR-146a；另一方面，miR-146a通过下调TRAF6和IRAK1来降低NF-κB活性。另一项研究[25]通过自身免疫性淋巴增生综合征(Autoimmune lymphoproliferative syndr-ome,ALPS)转基因小鼠研究模型发现在GCB细胞形成过程中miR-146a下调了的Fas表达，使淋巴细胞稳态失衡而导致过度淋巴增生，最终导致转基因小鼠形成ALPS病理表症。这些研究提示miR-146a可能在GCB形成过程中特异性下调Fas的表达，并具有促进细胞稳定增殖的特性。miR-155也同样可以激活GCB，刺激B细胞产生高亲和力抗体及类别转换。Thai[26]通过敲除GCB的miR-155后，发现Fas凋亡受体缺失的狼疮小鼠巨脾症状减轻、血清中IgG抗体减少、肾炎缓解。含SH2区域的肌醇5′磷酸酶1( SHIP-1) 是miR-155的直接靶标[27]，能够抑制BCR激活和增殖，进而抑制B细胞的激活和抗体的产生。miR-155不仅可以靶向抑制B细胞中SHIP-1的表达，同时还促进ERK激酶信号通路的活化，进而导致SHIP-1的表达再次受到抑制，影响B细胞的活性。故可以推测miR-155仅在B细胞激活时被诱导，只能影响AID中激活的B细胞，敲除miR-155仅阻止有害的特异性抗体产生而不会影响保护性的自然抗体，因此靶向祛除miR-155可能不会对人体健康构成危险。在重症肌无力患者B细胞中的miR-155表达亦上调，其机制可能为miR-155通过上调电鳗乙酰胆碱受体(T-AChR)来刺激B细胞产生特异性抗体。Wang[28]在体外培养的B细胞和重症肌无力小鼠模型中给予与抗-CD20单克隆抗体结合的miR-155共轭抑制剂使miR-155基因沉默后，B细胞活化因子(BAFF)受体相关的信号通路传导减弱并且NF-κB向细胞核内转移及AChR特异性抗体减少，小鼠肌无力样症状减轻，对疾病起到一定的治疗作用。此外，还有部分miRNA对造血祖B细胞的分化成熟过程起调控作用，影响活化B细胞的数量。祖B细胞中存在miR-150的高表达，它通过作用于靶基因c-Myb抑制祖B淋巴细胞向前体B淋巴细胞的发育，从而导致成熟B1淋巴细胞数目下降[29]。而miR-181a在造血祖细胞中低表达，在分化成熟B淋巴细胞中高表达，而在Dicer酶缺陷的B细胞中B细胞发育完全阻断[30]，淋巴组织中滤泡树突细胞与B细胞相互作用，诱导miR-181a过表达，miR-181a反过来靶向抑制前凋亡蛋白Bim的表达，从而阻止B细胞的凋亡，增加B细胞的数量[31]。以上研究提示miR-150、miR-181a参与了B细胞的分化及成熟过程。由此看来，B细胞的分化发育过程的各个阶段均有不同miRNA对其进行调控，提示B细胞异常激活及有害抗体的产生可能与某种miRNA的异常表达有关，研究AID中miRNA对B细胞的调节作用，对进一步揭示AID发病机制、发现新的AID标记物及对未来靶向治疗提供理论基础。

3　结语

综上所述，各类miRNA在不同自身免疫性疾病中对T、B淋巴细胞均有调节作用，通过调控淋巴细胞数量及功能的异常，进而介导自身免疫性疾病的发生。随着近年研究miRNA在复杂生物信号系统中对免疫细胞分化及激活中的调控作用，miRNA在自身免疫性疾病中的基因调控通路成为目前研究的热点，不同的miRNA在不同免疫性疾病中表达有所差异，这一差异主要与参与自身免疫性疾病发病的细胞因子网络不同有关，这也进一步体现出miRNA调控疾病特异性的特点，为自身免疫性疾病的发病机制提供了重要思路。学习和探索不同miRNA介导的淋巴细胞免疫紊乱的机制，不仅影响自身免疫性疾病的发生、进展和预后，还将为自身免疫性疾病的免疫靶向治疗提供依据。

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[收稿2015-08-20修回2015-09-15]

(编辑倪鹏)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.08.035

R392文献标志码A

1000-484X(2016)08-1237-05

②，E-mail:shaozonghong@sina.com。

郭莹(1987年-)，女，硕士，主要从事免疫相关性血小板减少症发病机制方面的研究，E-mail:guoying8246@sina.cn。

通讯作者及指导教师：瞿文(1966年-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事免疫相关性血小板减少症发病机制方面的研究，E-mail:quwentj923@sina.com。