中医药保护脑缺血再灌注损伤的实验研究进展

刘　超　刘敬霞　任非非　虎喜成　刘抒雯　甘佳乐　(宁夏医科大学中医学院，宁夏　银川　750004)



中医药保护脑缺血再灌注损伤的实验研究进展

刘超刘敬霞任非非虎喜成刘抒雯甘佳乐(宁夏医科大学中医学院，宁夏银川750004)

〔关键词〕脑缺血再灌注;中医药;保护作用

第一作者:刘超( 1991－)，男，硕士，主要从事攻读中医药防治老年病研究。

脑缺血再灌注损伤( CIRI)是指因脑缺血致脑组织细胞损伤，恢复脑血管血液流通后，其缺血损伤未减轻反而进一步加重的现象〔1〕。缺血性脑血管疾病的死亡率高达30%，是全球导致成年人永久性残疾和死亡的主要原因之一〔2〕。CIRI的病理过程复杂，其发病机制涉及兴奋性氨基酸( EAA)毒性、炎症反应、细胞内Ca2+超载、氧化应激、血脑屏障( BBB)破坏及神经细胞凋亡等多个环节。近年来，随着学者们对CIRI机制的研究不断深入，中医药在改善CIRI方面研究日益增多，本文拟就中医药防治CIRI进行综述，以期为后续研究提供参考。

1 CIRI机制

1. 1兴奋性氨基酸毒性EAA是中枢神经系统的兴奋性神经递质，生理状态下主要存在于神经末梢的突触囊泡内。EAA主要包括谷氨酸( Glu)和天冬氨酸( Asp)，适量的EAA是维持细胞正常生理活动所必需的，脑缺血再灌注时神经元释放的EAA明显增多，使大量的EAA受体活化，而少量分布的抑制性氨基酸受体不能发挥作用，进而导致神经元受损〔3〕。细胞膜上N－甲基－D－天冬氨酸受体( NMDAR)是一种特异性离子型受体，被认为是介导神经毒性最主要的受体，Glu通过NMDAR在缺血缺氧所致的神经元损伤中起关键作用〔4〕。CIRI时EAA释放增多，激活NMDAR，诱导c－fos基因快速、短暂的表达，翻译大量的c－fos蛋白，增加脑神经元凋亡〔5〕。EAA造成的神经元毒性作用主要包括两个方面: ( 1)缺血后EAA介导的大量Na+、Cl－及H2O的内流，造成细胞毒性脑水肿，诱导细胞坏死和凋亡; ( 2)通过激活NMDAR，介导Ca2+大量内流及三磷酸肌醇( IP3)升高使细胞内钙库贮存的Ca2+释放增加，导致细胞内Ca2+增多，激发一系列瀑布样病理生理过程，进一步导致神经元的迟发性死亡。

1. 2自由基生成增多自由基总体包括氧自由基系列和脂质自由基系列。脑缺血时，神经元内产生大量自由基、活化氧，造成线粒体质膜损伤，引起线粒体功能障碍〔6〕。线粒体ROS产生增加，造成细胞氧化应激损伤，导致一系列生物活性物质释放，引起细胞凋亡〔7〕。主要通过以下途径导致脑损伤: ( 1)能引起脂质、蛋白质和核酸的过氧化，引起蛋白降解核酸断裂，膜结构遭到破坏，导致细胞崩解，神经元死亡; ( 2)损伤脑血管内皮细胞，使微循环受到严重影响，增强BBB的通透性; ( 3)可引起EAA释放增加，促使脑缺血后神经元凋亡的发生〔8，9〕。

1. 3细胞胞内Ca2+超载生理状况下，Ca2+参与细胞的增殖与分化，促进神经递质的分泌，参与神经调节。缺血时，细胞内Ca2+超载，使血管收缩，进一步加重脑缺血缺氧，引起细胞代谢、结构及功能多方面的异常改变，从而导致细胞死亡。细胞内Ca2+的增加通过以下几种途径: ( 1) ATP的不足和细胞膜的去极化会引起电压依赖性钙通道的开放和Na+－Ca2+交换的逆转; ( 2)缺血会引起过多的Glu释放，激活受体，开放相应的通道而引起Ca2+的内流; ( 3)细胞内大约50%的钙存在于线粒体内，细胞内Ca2+浓度升高可引起线粒体功能障碍、酶活化等，造成神经元细胞不可逆的损伤〔10〕。

1. 4血－脑脊液屏障的破坏BBB主要由脑微血管内皮系统的毛细血管内皮细胞、细胞间紧密连接、基底膜、周细胞及胶质细胞足突共同组成，对血液和脑组织液之间的物质交换进行选择通透，维持脑内环境稳定。研究表明〔11，12〕，紧密连接蛋白表达量的改变，位置分布的变化或结构功能的异常均可破坏紧密连接的完整性，引起细胞间连接的开放，导致血脑屏障通透性的改变。当血脑屏障的通透性增加时，生理状态下不能通透的物质可以穿越血脑屏障，到达组织间隙从而损伤脑组织〔13，14〕。肿瘤坏死因子( TNF)－α、白细胞介素( IL)－1β等炎性细胞因子升高，会导致内皮细胞的紧密连接受损，BBB通透性增加，致使脑损伤〔15〕。同时BBB通透性增加可导致脑部出现血管源性水肿，脑水肿可明显加重缺血性脑损伤的病情〔16〕。

1. 5神经细胞凋亡坏死和凋亡是缺血性脑损伤导致神经元死亡的两种形式。细胞凋亡是受多种相关基因及其蛋白调控的主动性细胞死亡，其中细胞色素C( Cyt－C)，Bcl－2、Bax基因与细胞凋亡关系最密切。刘青青等〔17〕指出当脑缺血时，缺血本身及由缺血引起的细胞内Ca2+、自由基、一氧化氮( NO)、EAA等增多会激活凋亡基因的表达，诱导细胞凋亡。NO释放增多可表现出毒性作用，加重脑缺血后的损害程度〔18〕。如: ( 1)脑缺血时一氧化氮合酶( NOS)被激活，NO合成增多，过量的NO具有神经毒性作用，可以抑制核糖核苷酸还原酶或与细胞中含铁酶类结合形成NO－铁复合物，抑制细胞代谢，甚至导致细胞死亡; ( 2)脑缺血后，自由基攻击细胞膜脂、蛋白质、DNA、RNA，诱导DNA分子的交联和氧化，DNA多核苷酸主链断裂，导致细胞凋亡〔19，20〕; ( 3) Ca2+超载及EAA增多可直接激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶－3( Caspase－3)，破坏DNA结构，导致细胞凋亡。

2中医药对脑缺血损伤的保护作用

2. 1中药许多中药对脑缺血损伤有保护作用，主要表现为改善脑血流量及病理损伤、减轻EAA的神经毒性、清除自由基、减轻Ca2+超载、影响血小板与血栓形成、影响基因表达与细胞凋亡调控等方面。

2. 1. 1单味中药①桑枝:韩蕾等〔21〕将小鼠随机分为假手术组、模型组、阳性药对照组(尼莫地平24 mg/kg)、桑枝给药组( 14g/kg)，测脑组织内抗氧化酶超氧化物歧化酶( SOD)活性与丙二醛( MDA)水平的变化，结果表明桑枝能增加脑缺血再灌注小鼠SOD的活性，改善脑血流，减轻BBB的损伤，对脑缺血再灌注损伤具有保护作用。②麝香、冰片:赵光峰等〔22〕通过建立大鼠局灶性脑缺血再灌注模型，分别用RT－PCR方法、免疫组化方法研究AQP－4 mRNA、AQP－4蛋白表达的变化，结果显示麝香、冰片可减轻缺血再灌注后BBB超微结构损伤，抑制脑组织AQP－4 mRNA和蛋白的表达而起到脑保护作用。③血三七:王金翠等〔23〕将SD大鼠随机分为模型组、假手术组、银杏叶提取物( 0．2 g/kg)组、血三七水煎液高、中、低剂量( 0．3·0．2 ·0．1 g/kg)组，实验结果表明血三七水煎液对大鼠局灶性CIRI有保护作用，其机制可能与减少自由基的产生，抑制NO生成有关。④豨莶草:韩蕾等〔24〕通过夹闭双侧劲总动脉的方法制作小鼠全脑缺血再灌注模型，观察灌胃给予豨莶草( 14 g/ kg)对脑组织EB含量、SOD及MDA水平的影响，结果表明豨莶草能提高脑缺血再灌注模型小鼠抗氧化酶的活性，改善脑血流，减轻BBB的损伤，对CIRI具有一定的保护作用。

2. 1. 2中药有效成分①葛根黄酮:金锡娇等〔18〕将大鼠随机分为假手术组、模型组和葛根黄酮组。葛根黄酮组给予葛根黄酮，假手术组与模型组予生理盐水。研究表明葛根黄酮对缺血性脑损伤大鼠具有保护作用，其机制可能与抑制NOS活性，降低NO含量有关。②丹参酮ⅡA:李浩等〔25〕将大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组( IR组)、TanⅡA高、低剂量治疗组，采用免疫组化法观察大鼠额顶部皮质磷酸化p38MAPK和基质金属蛋白酶( MMP)－9表达，结果发现，TanⅡA具有保护CIRI作用，可能抑制p38MAPK信号通路，减少脑缺血再灌注后细胞凋亡，抑制MMP－9表达降低BBB通透性。③姜黄素:赵朝华等〔26〕将SD大鼠随机分为假手术组、模型组和姜黄素处理组。姜黄素处理组大鼠注射姜黄素溶液，采用TTC染色观察脑梗死体积，硝酸还原酶法和酶联免疫吸附( ELISA)法分别检测各组大鼠脑组织中NO和S100β水平，研究表明，姜黄素有效地抑制了脑缺血再灌注损伤后脑组织中NO和S100β水平，发挥脑

缺血后神经保护作用。④龙眼多糖:王勇等〔27〕将SD大鼠分为假手术组、模型组、龙眼多糖组、尼莫地平对照组，测定脑梗死面积、脑含水量、脑组织中NO的含量，研究表明，龙眼多糖能降低脑组织中NO含量，减少过量NO对神经细胞的损伤，改善大鼠的神经功能损害，降低脑梗死面积和脑含水量，对CIRI具有保护作用。⑤人参皂苷Rg1:王巧云等〔28〕将大鼠随机分为模型组、人参皂苷Rg1低( 10 mg/kg)、中( 20 mg/kg)、高剂量( 40 mg/kg)组及假手术组，假手术组及模型组予生理盐水，结果表明人参皂苷Rg1促进ERK生存通路，抑制JNK死亡通路，进而抑制神经细胞凋亡，保护CIRI作用。⑥三七总皂苷:王琼等〔29〕采用大脑中动脉栓塞再通法建立脑缺血再灌注模型，将大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组和三七总皂苷治疗组，结果三七总皂苷对大鼠脑缺血再灌注后神经细胞具有保护作用，其机制可能与抑制Smac蛋白表达和促进XIAP蛋白表达进而抑制脑细胞凋亡有关。

2. 1. 3中药复方①星蒌承气汤、补阳还五汤:刘敬霞等〔30〕通过实验研究表明化痰通腑法和益气活血法均可下调Fas/Fasl 及Caspse－3表达，认为脑缺血后引起细胞凋亡Fas/Fasl调控系统的表达上调，并可能进一步启动Caspse－3表达，通过星蒌承气汤化痰通腑法、补阳还五汤益气活血法以下调其表达从而抑制神经细胞凋亡，发挥脑保护作用。②地黄饮子:宫健伟等〔31〕采用结扎大鼠双侧颈总动脉方法建立脑缺血再灌注模型，观察地黄饮子对大鼠脑缺血再灌注后脑组织Bax、Bcl－2、Caspase－3的表达影响。研究表明，地黄饮子可下调模型大鼠脑组织Bax水平、上调Bcl－2水平，调节Bax/Bcl－2平衡，下调Caspase－3水平，抑制Caspase－3依赖的凋亡信号通路，进而抑制细胞凋亡，减轻脑组织的损伤，具有显著的缺血后脑保护作用。③复方桂枝茯苓丸:张建荣等〔32〕用结扎双侧颈总动脉制备脑缺血再灌注大鼠模型，用复方桂枝茯苓丸、磷酸川芎嗪治疗，检测TNF－α、ET变化。结果表明复方桂枝茯苓丸能降低CIRI大鼠血清中TNF－α、ET含量，从而阻止自由基损伤，神经元损伤，改善微循环状态。④活脉通络饮:刘海兴等〔33〕建立大鼠大脑中动脉阻塞( MCAO)脑缺血再灌注模型。运用Western印迹法检测脑组织中NF－κB和IL－1β的表达。实验表明活脉通络饮可通过调节促炎因子NF－κB和IL－1β，抑制脑缺血再灌注大鼠脑内炎症反应，发挥补气活血、祛瘀通络功效，进而干预脑缺血损伤的病理过程，起到保护脑组织作用。⑤三化汤:樊凯芳等〔34〕采用比色法检测大鼠脑组织EB的含量，采用酶联免疫法检测大鼠血清S100β蛋白的含量，结果表明，三化汤能降低脑缺血再灌注大鼠血清S100β蛋白含量，对脑缺血再灌注引起的BBB损伤具有一定的保护作用。⑥当归补血汤:高晓兰等〔35〕采用免疫组化染色法检测海马区NGF阳性细胞的表达，观察当归补血汤对其结果的影响，结果表明当归补血汤能增加大鼠脑缺血再灌注后海马区NGF阳性细胞的表达，同时减少脑缺血再灌注后大鼠的脑组织梗死体积，对大鼠脑缺血再灌注后神经组织具有一定的保护作用。

2. 2针灸治疗针灸具有良好的抗氧化应激和脑保护作用，可改善脑缺血缺氧引起的BBB超微结构的改变，减缓脑缺血再灌注后神经元细胞坏死、凋亡过程，从而调节脑缺血区域的能量供应及代谢，保护脑功能。孟祥亚等〔36〕发现针灸可以降低脑缺血组织中由NF－κB信号介导的促炎性细胞因子TNF－α的释放，从而减缓其介导的炎症反应过程，减少脑损害。刘丹丹等〔37〕用线栓法制备局灶性脑缺血再灌注大鼠模型，结果电针能够使脑缺血再灌注损伤后血清中IL－1β含量降低，使由IL－1β介导的炎症反应受抑制，进而发挥其脑保护作用。陈怀龙等〔38〕将大鼠随机分为假手术组、缺血组和电针预处理组。电针预处理组于模型建立前5天电针刺激“大椎”、“百会”两穴，1次/d，30 min/次。结果发现电针预处理对缺血再灌注大鼠有显著的脑保护作用，其作用机制可能与上调缺血区GRP78的表达，从而减轻内质网应激有关。穆艳云等〔39〕将大鼠随机分为假手术组、模型组、电针组。电针组治疗取百会及大椎两穴，疏密波刺激30 min，结果电针早期介入可以上调缺血再灌注脑组织的IL－6Ra mRNA、gp130 mRNA表达，可能是电针发挥脑保护作用机制的一个途径。樊云等〔40〕采用免疫组化SP法和TTC染色，观察脑缺血区微血管密度( MVD)计数和脑梗死体积比，结果表明，CIRI损伤后，早期电针治疗可能是通过增加脑缺血区MVD、减少脑梗死体积，对抗缺血缺氧，起到脑神经保护作用。

3思考与展望

CIRI的机制十分复杂，且各影响因素相互作用。当损伤作用强于保护作用时，就会出现脑缺血损伤的一系列病理生理变化。通过单味中药、中药有效成分、中药复方及针灸治疗，中医药治疗缺血性脑病作用明显。

中医药治疗该病仍有不足之处: ( 1)缺乏治疗脑缺血的确切机制; ( 2)实验的检测指标重复验证，无创新性; ( 3)中药复方治疗CIRI的研究中，缺乏药物之间配伍规律和相互作用的研究，未能体现中药复方配伍优势; ( 4)缺乏符合中医病证结合的动物模型，中药的特色和优势在动物实验中难以体现。

针对以上不足，提出以下建议: ( 1)加强对CIRI病理生理机制的进一步研究; ( 2)运用现代科技手段在微观和基因分子水平上研究中医药治疗CIRI的机制，使中医药研究更进一步; ( 3)建立病证结合的动物模型，对中医实验研究的发展具有重要作用; ( 4)在研究单味中药、中药有效成分的作用机制基础上，进一步分析复方的主要成分主要作用，既符合中医的君、臣、佐、使，又能体现中药的现代化。中医药在防治CIRI方面的机制及研究有待进一步加强，开展中医药防治该病具有重要意义。

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〔2015－01－09修回〕

(编辑李相军)

通讯作者:刘敬霞( 1970－)，女，博士，博士后，教授，副主任医师，硕士生导师，主要从事中医药防治老年病研究。

基金项目:国家自然科学基金项目( 81260569)

〔中图分类号〕R743

〔文献标识码〕A

〔文章编号〕1005-9202( 2016) 02-0481-04;

doi:10. 3969/j. issn. 1005-9202. 2016. 02. 110