卡麦角林治疗泌乳素型垂体瘤的研究进展

杨强陈晋刘军

卡麦角林治疗泌乳素型垂体瘤的研究进展

杨强*陈晋*刘军*

泌乳素型垂体瘤卡麦角林溴隐亭

垂体腺瘤是常见的颅内肿瘤，有研究表明发病率约为4/100 000，在30岁年龄段的发病高达30/100 000～50/100 000，而泌乳素型垂体瘤是最常见的功能性垂体瘤，在成人垂体瘤患者中约占了40%～45%［1-3］，其主要临床表现为高泌素血症以及压迫症状，包括停经、泌乳、不孕不育、流产、视野缺损、视力下降、头痛等。多巴胺受体激动剂（DA）是治疗泌乳素型垂体瘤的首选方式。卡麦角林（Cabergo⁃line，CAB）是一种新型的长效麦角碱衍生物类多巴胺受体激动剂，其通过抑制泌乳素（PRL）的合成与分泌，能够有效降低泌乳素水平，改善性腺功能，缩小肿瘤体积，与传统药物溴隐亭相比，具有更高的治疗效率、更低的耐药率与不良反应，在国外已广泛应用于泌乳素型垂体腺瘤的临床治疗［4］，而国内尚未用于临床。本文就其作用机制、治疗效率、安全性、不良反应等方面进行综述，为卡麦角林在国内的临床应用，提高泌乳素型垂体腺瘤的临床治疗效果，提供参考和依据。

1作用机制

DA治疗泌乳素型垂体瘤是由D2型多巴胺受体介导的［5］。多巴胺受体是一类多肽链，根据其酸序列以及信号传导偶联的不同，可以分为D1和D2两种不同亚型，D1型受体通过兴奋性腺苷酸G蛋白与腺苷酸环化酶正性偶联，激活腺苷酸环化酶，使细胞内环化腺苷酸水平升高，D2型受体的作用则与D1型相反，能抑制腺苷酸环化酶的活性，使细胞内的环化腺苷酸水平降低。在泌乳素型垂体瘤的治疗中，卡麦角林作为一种新型的长效麦角碱衍生物类多巴胺D2受体激动剂，对D2型受体亲和力极高，与D2型受体结合后，可刺激肿瘤细胞的细胞膜超极化，使K+传导增加，引起电压门控性Ca2+通道关闭，Ca2+细胞内流减少，从而减少囊泡内的泌乳素的释放，此外还能使细胞内腺苷酸环化酶活性降低，导致环化腺苷酸水平降低，进一步抑制PKA的活性，最终通过磷酸化胞质和核蛋白使PRL基因表达降低，抑制泌乳素瘤细胞增殖［6］。国外最近的研究显示卡麦角林相对于溴隐亭等药物，除了上述机制外，还可以通过对PI3K/AKT/mTOR信号通路的抑制，促进自噬依赖性细胞死亡，发挥抗垂体瘤的作用［7］。

2临床疗效

卡麦角林在国外已成为治疗泌乳素型垂体瘤的一线用药，因为与其他多巴受体激动剂相比，其降低PRL水平、缩小肿瘤体积、改善临床症状的疗效更显著。卡?麦角林的半衰期为63～109h［8］，远远大于溴隐亭的半衰期（12～14h）［9］，一周只需要用药1～2次，增加了患者的治疗依从性。卡麦角林治疗微腺瘤的平均有效剂量约为每周0.5mg，大腺瘤为每周1.0mg。一旦血浆PRL得到控制，泌乳等现象则会消失，排卵和月经周期也会恢复正常，后期的妊娠率也与正常人无明显差异。VERHELST等对455名使用卡麦角林治疗高泌乳素血症的患者进了观察，约86%的患者的PRL降至正常水平，其中92%的先天性高泌乳素血症和垂体微腺瘤恢复了正常的PRL水平，而垂体大腺瘤的恢复率则相对较低，约77%［10］。JONATHAN进行了一项随机双盲试验，对比了卡麦角林与溴隐亭治疗高泌乳素血症的疗效，其结果显示卡麦角林组与溴隐亭组患者恢复规律月经比例分别为82%和68%，泌乳现象消失比例分别为90%和78%［11］。因为卡麦角林的作用机制更为丰富，其缩小肿瘤体积的作用也更为强大，与溴隐亭相比，肿瘤体积明显减少的比例分别为90%和67%［12］。所以卡麦角林降低PRL水平、缩小肿瘤体积的疗效均高于溴隐亭。

3药物抵抗

虽然大部分病人都可以通过DA治疗泌乳素型垂体瘤，但仍有一部分患者出现药物抵抗，表现为对药物反应较差，甚至完全没有反应。目前较为公认的DA抵抗的定义为：在最高常用剂量下，连续用药3个月后，激素水平未恢复正常或者肿瘤体积未减少50%［13］。其可能机制主要有如下几种：D2多巴胺受体的密度降低、神经生长因子的受体数下降、细胞增殖的失调、细胞内信号传导途径的改变和分化等［14］。不同类别DA药物出现抵抗的比率不一样，卡麦角林约为10%，而溴隐亭则约为25%［13］。对于服用溴隐亭并出现抵抗的病人，改用卡麦角林后仍有较好的治疗效果，约70%～80%的患者换药后能够使泌乳素水平恢复正常［11］。对于已服用卡麦角林的患者，在出现药物抵抗后，若初始的治疗有效并且病人能耐受药物，则可以逐渐增加药物剂量，有报道证实当药物剂量增加到每周7mg后治疗成功［12］。

4不良反应及药物安全性

卡麦角林的不良反应与其他多巴胺受体激动剂相似，主要包括三个方面：胃肠道、心血管系统以及神经系统，恶心呕吐、头痛、眩晕等较为常见，而腹泻、嗜睡、感觉异常、呼吸困难等则较为少见。约50%的女性患者会出现体位性低血压，但多无症状［11］，胸膜炎症纤维化综合症、冲动控制障碍在部分病例中偶有报道［15］。总体而言，与其他药物相比，卡麦角林出现不良反应的概率较小、严重程度较轻、持续时间较短，且多发生在用药初期，随着药物剂量的调整以及对药物的适应，不良反应会逐渐减轻甚至消失［16］。在JONATHAN的对比试验中，卡麦角林组和溴隐亭组因严重不良反应而停药的比率分别为3%和12%［11］。近期有数据显示卡麦角林在治疗帕金森病时有增加心脏瓣膜病的风险，总体发病率约在29%～39%，可能与卡麦角林对5-羟色胺受体2b亚型高度亲和有关，5-羟色胺受体2b亚型在心脏瓣膜中大量表达，能够促进成纤维细胞增殖、分裂［17-18］。但卡麦角林治疗帕金森病的药物剂量约为每周25mg，药物积累量在2600～6700mg，远远大于治疗垂体瘤的量（平均约每周0.5mg）［19］。过去6年内，17个独立研究中心对卡麦角林治疗泌乳素型垂体瘤与心脏瓣膜病之间的关系进了调查，结果显示没有证据可以证明卡麦角林治疗泌乳素型瘤的剂量与心脏瓣膜的发生的有关［19］。最近有一项纵向性研究表明，泌乳素瘤患者在经过2年的卡麦角林治疗后，心脏瓣膜功能无显著变化，仅在主动脉瓣膜钙化略有增加［20］。但对于长期服用较大剂量（每周＞3mg）卡麦角林的患者，仍有必要定期行心脏超声检查以监测可能的变化。

5怀孕期间的用药

对于育龄期的女性，药物的安全性更加值得注意。尽管卡麦角林能够透过血胎屏障，但目前的临床数据仍表明其对胎儿没有毒性作用。BELTRAME通过动物实验证明在高剂量甚至母体毒性剂量的卡麦角林也不会有致畸作用［21］。ROBERT报了226例服用卡麦角林后怀孕的情况，与正常人群相比，卡麦角林没有增加早产、流产、多胎、畸形胎儿等的风险［22］，随后又有数十家中心发表了数百例相关的病例，进一步证实了卡麦角林的安全性。同时在对15例整个孕期服用卡麦角林患者的随访中发现所有患者均分娩出正常胎儿。在对怀孕期间曾暴露于卡麦角林的儿童的长期随访中，并未发现明显的生理或者心理发育异常［23］。在确认患者妊娠后，怀孕期间的治疗则应个体化。对于微小腺瘤以及非侵袭的大腺瘤，在确认怀孕后可以考虑停用药物，因为怀孕期间肿瘤继续生长的风险相对较少，而对于巨大腺瘤，特别是侵袭性大腺瘤，则建议孕期全程服用药物，因为孕期肿瘤生长的风险高达20%～30%［24］。在怀孕期间应密切观察患者有无头痛、视力下降、视野缺损等临床症状，并定期复查视力视野。在患者有上述症状出现时，应立即行视野检查，必要时可行MRI检查以明确肿瘤有无生长，若确定有肿瘤生长，则应重新开始药物治疗或者手术治疗。

6儿童及青少年用药

垂体腺瘤在儿童及青少年时期的发病率远低于成人，约占了所有幕上肿瘤的3%，平均每年发病在0.1/1000 000左右［25］。其中泌乳素型垂体腺瘤是儿童时期最常见的的垂体腺瘤类型。其临床表现与年龄、性别等相关，青春前期患者通常以头痛、视野缺损、生长发育迟缓、闭经等综合表现为主，青春期患者则表现为下丘脑_性腺轴的功能减退，以月经紊乱多见，其余临床表现则包括体重增加、骨密度降低等［26］。除了视力丧失、脑积水、脑脊液漏等需要立即外科手术治疗外，DA仍然是儿童及青少年泌乳素型垂体瘤的首先治疗方式。卡麦角林在治疗儿童泌乳素型垂体瘤的剂量为每周0.5～3.5mg，即能够有效地降低泌乳素水平，缩小肿瘤体积，改善肿瘤压迫症状。鉴于儿童及青少年的治疗依从性相对较差，不能规律服药，故1周仅需要口服一次或者两次的卡麦角林更适用于儿童，且卡麦角林的不良反应发生率低，特别是胃肠道反应，病人因不能耐受药物不良反应而自行停药的可能性较小，能够进一步提高治疗效率。COLAO统计了那不勒斯费德里史二世大学内分泌与肿瘤科从1995到2004收治的50名儿童及青少年泌乳素型垂体瘤患者，溴隐亭的有效治疗率仅为38.5%，这与儿童的治疗依从性较差以及严重药物不良反应密切相关，而卡麦角林，除了3例病人有显著的泌乳素水平下降以及肿瘤缩小外，其余病人的泌乳素水平均恢复了正常，且没有病人因严重不良反应而停药［26］。

7撤药时机

卡麦角林撤药后的安全性以及撤药的最佳时机一直是争论的焦点。撤药后激素水平缓解率的报道差别甚大，从7%到50%。在2003年，COLAO的一项200人的随访研究具有重要的临床意义，其结果显示在卡麦角林停药后的2～5年内高泌乳素血症的复发率分别为：先天性高泌乳素血症为24%，微腺瘤为31%，大腺瘤为36%［27］，均不伴有肿瘤体积变化。而在2011年，DEKKER对19项临床研究（包括743个病人）进了Meta分析，因为一些统计学因素而将COLAO的数据排除在外（其结果显示停药后激素水平缓解率在总体上为21%，其中先天性高泌乳素血症为32%，微腺瘤为21%，大腺瘤为16%），且卡麦角林的缓解率为35%，溴隐亭为20%［28］。卡麦角林撤药后激素水平缓解率出现如此大的差异性可能与如下因素相关：停药时残余肿瘤的大小；泌乳素水平的差别；肿瘤相关基因的表达以及肿瘤侵袭的程度［29］。现在大多数指南推荐若患者达到以下标准，则可以考虑逐步减量至撤药：①持续药物治疗至少2年；②小剂量的药物即可维持正常的泌乳素水平；③肿瘤直径至少缩减了50%；④没有临近组织的侵袭。撤药后的第一年内每3月监测一次泌乳素水平，随后则每年一次，如果泌乳素水平有升高，则应行MRI检查［12］。

综上所述，卡麦角林与溴隐亭等传统药物相比，在降低泌乳素水平、缩小肿瘤体积、改善临床症状等方面具有更好的疗效，出现药物抵抗率、撤药后复发率均较低，且安全性高，不良反应小，在妊娠期间仍可用药，增加了患者的治疗依从性。目前我国尚未批准卡麦角林进口，国内治疗泌乳素型垂体瘤仅有溴隐亭这一种药物，对于对溴隐亭抵抗或者不耐受的患者，除手术、放射治疗外，尚无其他有效药物。通过本综述，我们可以将卡麦角林作为改善这一现状的新选择，更好的服务于临床，提高泌乳素型垂体瘤的治疗效果。

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10.3969/j.issn.1002-0152.2016.05.013

*重庆医科大学第二附属医院（重庆400010）

（E-mail：dazushike@163.com）

R742（

2015-02-03）

A（责任编辑：甘章平）