血脂异常对钙化性主动脉瓣疾病影响的研究现状

孙骋、刘汉凝综述，郑哲审校

血脂异常对钙化性主动脉瓣疾病影响的研究现状

孙骋、刘汉凝综述，郑哲审校

主动脉瓣疾病是一类常见的心脏瓣膜疾病。随着医疗卫生水平的改善，退行性瓣膜病已取代风湿性瓣膜病成为主动脉瓣疾病的主要病因。钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是退行性主动脉瓣疾病最具代表性的表现之一。血脂异常导致的低密度脂蛋白（LDL）和脂蛋白a［Lp（a） ］水平异常与CAVD发病高度相关，是疾病发生的危险因素。LDL和Lp（a）可通过引起瓣膜细胞发生异常骨化，在瓣膜受损部位发生脂质沉积等一系列病理过程，最终导致主动脉瓣发生钙化，引起疾病发生。然而，临床水平研究发现他汀类药物降脂治疗并不能够延缓CAVD的进展。

综述；钙化性主动脉瓣疾病；血脂异常；低密度脂蛋白；载脂蛋白a；他汀

钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）是一类常见的心脏瓣膜疾病。在发达国家，随着医疗卫生水平的改善以及人口老龄化的加剧，CAVD已经取代风湿性瓣膜病成为主动脉瓣疾病发病的主要病因。调查显示，2000年美国患有CAVD患者约为250万例，预计到2030年，这一数字将达到450万例［1］。来自欧洲的数据显示，该区域内25个国家的主动脉瓣狭窄（AS）患者中，CAVD患者81.9%，风湿性瓣膜病患者11.2%［2］。在我国，根据《2013阜外心血管病医院外科年度报告》（http:// www.fuwai.com/sites/uploaded/file/2014/4/2013外科年报.pdf）的数据，从2002年到2013年，阜外医院收治的心脏瓣膜手术患者中风湿性瓣膜病比例逐年下降，CAVD比例呈现上升趋势。

CAVD主要表现为瓣膜组织增厚、硬度增加以及钙化，进而导致主动脉瓣硬化，造成AS和（或）主动脉瓣返流（AR）［3］。一般情况下，早期CAVD患者并没有明显的临床症状，然而当疾病发展至AS的阶段，产生一系列血流动力学改变，左心室后负荷增加导致左心室肥厚，肺循环压力增加，患者出现包括心绞痛、呼吸困难和晕厥等严重威胁生命的临床症状，如无及时有效的治疗，最终将发展为心力衰竭甚至死亡［4］。遗憾的是，目前尚无确切有效的延缓CAVD发生发展的药物治疗方案，主动脉瓣置换手术（AVR）是唯一有效治疗CAVD的手段［5］。近年来，经皮介入主动脉瓣置换术（TAVR）的出现，在降低患者手术创伤及风险方面取得了很大的进步［6-8］。但是CAVD的治疗成本仍然很高，造成相当大的社会经济负担。因此，明确CAVD发生危险因素，探索相应发病机制，进而开发新的有效的干预靶点，已成为瓣膜病防治研究领域的热门话题。

血脂异常是心血管疾病发生的独立危险因素之一，降脂治疗可降低心血管疾病发病率和死亡率［9］。随着经济水平飞速发展，全球范围内，城市人口中血脂异常发病率均在较高水平。在美国，约52.9%成年人血脂水平异常［10］；在中国，成年人口中18.6%患有血脂异常［11］。血脂异常主要表现为高胆固醇血症、低密度脂蛋白（LDL）水平增高，以及脂蛋白a水平［Lp（a） ］异常等。LDL和Lp（a）可参与瓣膜受损部位脂质沉积、瓣膜细胞异常骨化等一系列病理过程［12］，在CAVD的发生发展中具有十分重要的作用。然而，针对血脂异常的药物治疗策略并不能降低CAVD的发生。

1　血脂异常是CAVD发生的危险因素

既往观点认为，CAVD是一种与年龄相关的退行性病变。近年来，越来越多的研究表明，CAVD不仅仅与年龄相关，而是一个主动的病理生理过程。在早期CAVD中，观察到与动脉粥样硬化类似的病理改变，包括脂质沉积、巨噬细胞浸润和骨桥蛋白表达［13］。通过对家族性高胆固醇血症患者的分析，提示血脂异常可能引起主动脉瓣疾病的发生［14，15］。早期临床水平研究发现，吸烟、高血压、高胆固醇血症、LP（a）水平异常以及LDL水平异常等动脉粥样硬化相关危险因素，同样会增加CAVD的发病风险［16-18］。然而，这一阶段的研究多为回顾性研究，同时受限于样本量小、选择偏倚等限制因素，证据效力不足。

直到2014年，Smith等［19］利用来自CHARGE研究系列的数据，进行了样本量为6 942例的孟德尔随机试验。此项研究发现，血液低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）每升高1 mmol/ L，AS发生相对风险比（HR）=1.28，95%可信区间：1.04～1.57，P=0.02；同时，LDL-C基因风险评分每增加1分，CAVD发生比值比（OR）=1.38%，95%可信区间：1.09～1.74，P=0.007。该研究为确立LDL水平升高与主动脉瓣疾病之间的因果关系提供了有力证据；同时提示，与血液LDL水平异常相比，LDL水平升高易感基因对于预测CAVD的发生可能更为精确，为开展遗传背景相关临床研究以及新的基因水平的干预措施提供了依据。

同样是利用CHARGE的数据，Thanassoulis等［20］发表于新英格兰杂志的研究发现，一个LP（a）基因（LPA）单核苷酸多态性（SNP）rs10455872与主动脉瓣钙化具有显著相关性，每项变异OR=2.05，P=9.0×10-10。此结论同时在不同的独立人群中进行了验证。此外，LPA基因相关LP（a）水平也与主动脉瓣钙化高度相关，提示Lp（a）在CAVD中发挥作用。Arsenault等［21］利用来自欧洲的研究数据进行了更为大规模的研究，样本量17 553例，平均随访时间11.7年。研究发现，与基因型为rs10455872AA的个体相比，携带1个或者2个G变异的个体，其发生AS的风险增加，HR（95%可信区间）分别为1.78（1.11～2.87）和4.83（1.77～13.20）。此结论同样在不同队列进行了验证。上述两项研究确立了LPA变异，通过调节Lp（a）水平，导致CAVD以及主动脉瓣狭窄的结论。为进一步的机制探索提供了有力的证据。

以上研究采用孟德尔随机实验的方法增强观察性流行病学研究病因推断效力，同时结合基因水平风险预测，通过独立人群再验证的方法，有力地支持了血脂异常是CAVD危险因素的观点。

此外，Bordalo等［22］研究发现，高密度脂蛋白（HDL）水平增加可以作为轻度CAVD进展的负向风险因素，但是HDL是否具有延缓CAVD的病理生理作用，目前仍需进一步的临床与基础研究予以阐明。

2　血脂异常引起CAVD的机制研究

明确血脂异常对于CAVD的影响，除了临床水平的研究证据，同样需要基础研究的证实。针对血脂异常引起瓣膜钙化具体机制的研究，主要利用人类病变瓣膜组织以及动物在体实验开展。早期研究发现，脂质可作为钙化结节的内核引起组织钙化，同时，瓣膜中存在有一部分具有分化为成骨细胞能力的细胞，氧化的脂质可能引起这些瓣膜细胞成骨改变，最终导致瓣膜钙化［23，24］。

Otto等［13］和O'Brien等［25］利用人类病变不同阶段的瓣膜组织与正常瓣膜组织对比，通过免疫组化等试验对CAVD发病机制进行了探索。研究发现，CAVD早期的瓣膜组织中，可以观察到内皮下层组织增厚，相应区域出现脂质沉积，邻近组织纤维增生，钙质沉着；在严重钙化瓣膜组织中，发现有载脂蛋白B、载脂蛋白A及载脂蛋白E的沉积。随后，Olsson等［26］研究发现，氧化LDL（ox-LDL）在病变瓣膜组织钙化区域含量增加，同时伴有炎症反应细胞增多，提示ox-LDL可能通过与炎症反应协同作用，共同导致瓣膜钙化产生。

此外，Mahmut 等［27］研究发现，ox-LDL可以促进脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）的表达，而Lp-PLA2的激活使得溶血磷脂酰胆碱（LPC）水平增加，LPC通过PKA信号通路使得瓣膜间质细胞发生矿化反应，最终导致CAVD的发生。

LDL相关受体5和6（Lrp5和Lrp6）是位于细胞膜表面的LDL受体。Lrp5/6-Wnt信号通路介导的细胞增殖以及成骨反应在瓣膜发育阶段发挥重要作用［28］。在瓣膜发育成熟之后，LDL水平增加，与Lrp5/6结合，在血流动力学压力刺激下，使Lrp5/6-Wnt信号通路激活，进而引起瓣膜细胞增殖分化发生成骨反应，最终导致CAVD的出现［29］。

血脂异常在CAVD发病过程中作用的探索，一方面支持了其作为CAVD风险因素的应用价值，另一方面，也为进一步开发CAVD治疗靶点提供了依据。

3　降脂治疗对于CAVD的影响

他汀类药物的有效成分为3-羟基3-甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，具有明确的降血脂以及抗炎功效，其在改善冠心病患者防治方面作用明确［30-32］。他汀类药物降脂治疗能否延缓CAVD进展，已成为该领域研究热点问题。

早期针对CAVD机制探索过程中，即有研究者对降脂治疗是否可以延缓疾病进展进行了探索。Rajamannan等［33］利用脂质代谢缺陷小鼠以及高胆固醇血症兔进行动物实验，发现对于实验动物进行降脂干预，可以有效缓解主动脉瓣疾病相关症状［34］。由于该发现基于动物实验得出，并未得到临床的充分采纳。

Shavelle等［35］较早对他汀治疗CAVD的作用进行了患者水平的研究。利用CT检测评估瓣膜钙化情况，他们对65 例CAVD患者进行了回顾性研究，认为他汀类药物可以延缓CAVD的进展，研究结论发表于2002年Lancet。这一结论得到了Rajamannan团队研究的支持。随后，Moura等［36］2007年发表于JACC的前瞻性研究进一步证明他汀类药物在降低血脂水平的同时，可以延缓AS的疾病进展。

然而，2008年SEAS研究结论发表于新英格兰杂志，这项纳入了1 873例AS患者，中位随访时间52.2个月的随机双盲对照研究认为，辛伐他汀与依折麦布并不能减少AS患者主动脉瓣和缺血相关不良事件的发生［37］。随后，ASTRONOMER研究发现了类似的结论。通过随机双盲对照研究，对269例AS患者中位随访时间3.5年的随访，研究认为他汀类药物降脂治疗并不能延缓轻度或者中度AS的疾病进展［38］。因此，《2014年AHA/ACC瓣膜病患者管理指南》并不推荐他汀用于治疗AS［4］。

前后两个时期的研究之所以结论截然相反，与疾病发生机制及临床研究类型密切相关，可能存在以下5点原因：（1）目前认为血脂异常主要影响CAVD的起始阶段，脂质沉积于瓣膜受损部位，进而引起钙质沉积或者瓣膜细胞异常骨化反应等病理过程；（2）血脂异常患者LDL、Lp（a）等多种血脂成分均可参与瓣膜钙化病理过程，他汀类降脂药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激LDL受体数量和活性增加，改善血脂水平，并不针对全部血脂成分；（3）早期他汀类药物降脂研究结论部分来自动物实验，动物模型尚不能完全模拟人类疾病自然进展状态，此外研究者可在动物疾病进展全过程进行降脂干预，缓解疾病起始阶段脂质异常沉积，延缓疾病进展；（4）最新临床研究主要针对已经处于疾病进展阶段的主动脉瓣狭窄患者，在此阶段血脂异常可能已不再是疾病进展的主要因素；（5）早期研究样本量小且为回顾性研究，证据力度相对不强。

随着人口老龄化加剧，CAVD发病率逐年增加，明确CAVD风险因素及发病机制，进而开发新的风险预测模型以及干预手段意义重大。目前研究认为，血脂异常，尤其是LDL水平升高，Lp（a）水平增加以及相应遗传背景改变，可以导致CAVD的发生。血脂水平增加，可在瓣膜受损部位沉积引起周围组织钙化；ox-LDL、Lpr5/6、Lp-PLA2可通过激活瓣膜细胞异常成骨反应，导致CAVD的发生。然而，他汀降脂治疗并不能延缓主动脉瓣狭窄疾病进展，改善疾病预后。因此，未来可以围绕以下4个方向开展更为深入的研究：（1）筛选血脂异常易感基因，探索不同易感基因之间相互作用，同时针对易感人群进行早期精确风险评估；（2）研发更为精确敏感的影像学检查手段，发现瓣膜早期病变，早期干预，并对干预效果进行研究；（3）建立人类瓣膜样本库，开发更为精确合理的疾病动物模型，为机制探索创造条件；（4）明确进展期主动脉瓣疾病主要因素及其作用机制，开发新的药物干预靶点。

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2016-01-20）

（编辑： 王宝茹）

国家自然科学基金面上项目（ 81470509）

100037北京市，北京协和医学院中国医学科学院国家心血管病中心阜外医院心外科

孙骋博士研究生从事心血管外科基础与临床研究Email：fuwaisunch@hotmail.com通讯作者：郑哲Email：zhengzhe@fuwai.com

R54

A

1000-3614（2016）08-0830-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.08.027