肌钙蛋白单独与联合和肽素早期诊断非ST段抬高型心肌梗死临床价值的Meta分析

杨靓淇，谭向宇，沈文，庄力钦，姜宇，吴清华

肌钙蛋白单独与联合和肽素早期诊断非ST段抬高型心肌梗死临床价值的Meta分析

杨靓淇，谭向宇，沈文，庄力钦，姜宇，吴清华

目的：采用Meta分析评价肌钙蛋白单独与联合和肽素早期诊断非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI） 的临床价值。

方法：计算机检索Medline、EMBASE、Cochrane、Pubmed，中国知网、万方数据库自1995-01起至2015-10公开发表的肌钙蛋白单独及联合和肽素诊断早期NSTEMI的文献，按纳入与排除标准筛选文献，并通过诊断性研究的质量表（QUADAS）评价纳入文献的质量。通过Manager 5.2及Meta-DiSc 1.4软件分析计算肌钙蛋白单独及联合和肽素诊断早期NSTEMI的总敏感性、总特异性，并绘制综合受试者工作曲线（SROC），计算SROC下面积（AUC）。

结果：纳入文献11篇，中文1篇。相对于肌钙蛋白对NSTEMI的早期诊断，肌钙蛋白联合和肽素对NSTEMI的早期诊断的总敏感性明显增高（90% vs 75%），但总特异性较低（60% vs 87%）。在SROC曲线中，两种检测方法的AUC均＞0.7，但肌钙蛋白联合和肽素对NSTEMI早期诊断的AUC低于肌钙蛋白（0.805vs0.891）。

结论：肌钙蛋白联合和肽素早期诊断NSTEMI具有更好的敏感性，虽然特异性相对降低，但联合和肽素升高，可提示患者可能合并有其他疾病，如心力衰竭、卒中等，具有重要的临床价值。

肌钙蛋白；和肽素；心肌梗死；Meta分析

Abstract

Objective:To evaluate the clinical effects of troponin alone and troponin combining copeptin in early diagnosis of Non-ST segment elevation myocardial infarction （NSTEMI） by meta-analysis.

Methods:We searched Medline，EMBASE，Cochrane，Pubmed，CNKI and Wanfang database （1995-01 to 2015-10） for the publications of troponin alone and troponin combining copeptin in early diagnosis of NSTEMI. Based on inclusion and exclusion criteria，we screened the literatures and evaluated their quality by QUADAS items. Manager 5.2 and Meta-DiSc 1.4 software were used to study the pooled sensitivity and specificity for troponin alone and troponin combining copeptin in NSTEMI early diagnosis，and to calculate the summary receiver operating characteristic curve （SROC） with the area under curve （AUC）.

Results:There were 11 articles including 1 Chinese article enrolled. For NSTEMI diagnosis，compared with troponin alone，troponin combining copeptin showed the higher sensitivity （90% vs 75%），but lower specificity （60% vs 87%）. For SROC，both AUC were ＞ 0.7，while the AUC of troponin combining copeptin was even lower （0.805 vs 0.891）.

Conclusion:Combination of troponin and copeptin had the better sensitivity for NSTEMI early diagnosis，although it with lower specificity while increased copeptin level might suggest the patients associated with other clinical conditions such as heart failure or stroke which were important in clinical practice.

（Chinese Circulation Journal，2016，31:750.）

胸痛是一种常见的临床症状，可在多种疾病中发生。由于急性心肌梗死（AMI）发病率高，常作为临床首要怀疑的疾病。目前，临床常根据患者的症状、心电图联合心肌酶谱作为诊断AMI的重要指标。但对于早期发生非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）的患者，心电图可无特异性变化，心肌酶在血液循环中可延迟释放，诊断较难。最近有多项研究发现［1-3］，和肽素（copeptin）作为一种新型血清标记物，可联合肌钙蛋白（cTn）早期诊断AMI。和肽素在AMI后立即升高，随时间逐渐降低，3～5 d达到平台期［4］。而且和肽素能够提高早期（＜3 h） AMI的诊断，具有很好应用前景。在Raskovalova等［5］Meta分析表明，肌钙蛋白联合和肽素能够提高早期诊断AMI的敏感性。由于其在早期诊断NSTEMI的亚组分析中纳入研究较少，结论中敏感性及特异性变化幅度不大，且近年来也已进行多项相关临床研究。因此，再次进行Meta分析对于早期诊断NSTEMI具有重要意义。本文收集了有关肌钙蛋白单独与联合和肽素对早期STEMII诊断的文献进行Meta分析，再次研究和肽素联合肌钙蛋白对早期NSTEMI诊断价值，为和肽素的临床应用提高依据。

1　资料与方法

资料检索：采用计算机检索Medline、EMBASE、Cochrane、Pubmed，中国知网、万方数据库。检索年限为各数据库自1995-01起至2015-10。外文检索词：copeptin，Cardiac troponin，Non-ST segment elevation myocardial infarction or NSTEMI，Acute myocardial infarction or AMI，Acute coronary syndrome or ACS。中文检索词：和肽素，肌钙蛋白，急性心肌梗死，非ST段抬高型心肌梗死，急性冠状动脉综合征。按照文献检索要求对不同数据库制定与之相应的检索策略，搜集有关肌钙蛋白单独与联合和肽素对早期NSTEMI诊断的文献。

纳入标准：（1）研究类型：国内外已发表的肌钙蛋白单独与联合和肽素对早期AMI诊断的对比研究；（2）研究对象：临床上以典型的AMI症状就诊，根据心电图而怀疑有NSTEMI；（3）评价指标：入院时能够抽血获得和肽素、肌钙蛋白水平（包括超敏肌钙蛋白），并行冠状动脉造影者。

排除标准：（1）重复发表的文献；（2）在糖尿病患者中进行的研究给予排除；（3）失访率＞20%的临床研究；（4）质量评估差，信息不准确的文献。

资料提取、文献筛选与质量评价：由两位研究者独立检索并获取文献的题目及摘要，剔除不符合纳入标准的文献，对文献进行资料提取，对有分歧的文献，通过讨论或由第三研究者决定其是否被纳入，并且两位研究人员交叉核对提取的资料。提取资料的内容包括：（1）研究的一般基本信息：时间、地点、研究设计的类型、检测方法；（2）研究对象的基本信息：人数、年龄、入选是否随机、连续；（3）结果：能够从文章中提取真阳性、假阳性、真阴性、假阴性等研究指标。采用诊断性研究的质量表（QUADAS）［6］的14条标准评价文献质量评估纳入研究的方法学质量。每条标准均以“是”、“否”、“不清楚”评价。由2名研究者独立完成，意见不一致时讨论解决。

统计学方法：对纳入的文献采用Review Manager 5.2软件绘制敏感度和特异度的森林图，采用Meta-DiSc 1.4软件进行异质性检验，通过计算Spearman相关系数判断文章是否存在阈值效应。对各研究敏感性及特异性采用卡方检验，若存在异质性，则选用随机效应模型计算合并指标，反之，采用固定效应模型，按α=0.05水平。最后通过Meta-DiSc 1.4软件计算综合受试者工作特征（SROC）曲线，并计算SROC下面积（ AUC），AUC＞0.7提示诊断效能较好。

2　结果

文献检索结果（表1）：对各个数据库进行检索后，搜集英文文献192篇，中文文献48篇，通过纳入标准和排除标准进行筛选，剔除如动物及基础实验、非心肌梗死类的临床研究、英文述评、未能获取信息的会议等文章，初步获取英文文献28篇，中文文献11篇，再通过阅读全文，剔除联合诊断STEMI的研究、未能获取人群基本信息的研究等文章，最终纳入英文文献10篇［7-16］，中文文献1篇，共计6 955例患者［17］。

异质性分析：纳入研究的肌钙蛋白及肌钙蛋白联合和肽素早期诊断NSTEMI敏感性和特异性详见表2、3。由于纳入人群的种族、试剂选择等均能够对研究结果产生影响，可能产生阈值效应。因此，首先检验诊断试验是否存有异质性。研究中肌钙蛋白检测的Spearman相关系数（r）=0.482（P=0.133）；肌钙蛋白联合和肽素检测的Spearman r=0.367 （P=0.272）。提示无论是肌钙蛋白单独还是联合和肽素早期诊断NSTEMI中，均不存在阈值效应。

合并效应量的Meta分析： 在对肌钙蛋白单独与联合和肽素检测中的敏感性、特异性、诊断比值比（OR）等指标进行异质性检验，结果发现异质性较大，故采用随机效应模型。肌钙蛋白及肌钙蛋白联合和肽素早期诊断NSTEMI的各合并效应量见表4。对两项检测进行合并后比较发现，相比较肌钙蛋白对NSTEMI的诊断，肌钙蛋白联合和肽素的总敏感性要明显增高（90%vs75%），但总特异性较低（60% vs 87%）。在SROC曲线中，两种检测方法AUC均＞0.7，但肌钙蛋白联合和肽素对NSTEMI诊断的AUC低于肌钙蛋白（0.805 vs 0.891，表4）。

表1　纳入研究的基本资料

表2　肌钙蛋白早期诊断NSTEMI 的敏感性和特异性

表3　肌钙蛋白联合和肽素早期诊断NSTEMI的敏感性和特异性

表4　肌钙蛋白单独与联合和肽素早期诊断NSTEMI的比较

3　讨论

目前，在急诊科或胸痛中心，常选择肌钙蛋白作为检测心肌损伤标记物，由于其检测方便、灵敏，从而在医院大规模推广。但对于NSTEMI的患者，特别是发病时间较早的患者，可能表现出的症状并不典型，血清肌钙蛋白指标可不增高，此时诊断较难。为早期诊断NSTEMI，国内外均有相关研究发现［18，19］，和肽素能够早期诊断并预测AMI的发生发展。并且有学者在2013欧洲心脏病学年会上提出，肌钙蛋白联合和肽素试验阴性的疑似冠状动脉综合征（ACS）患者，可以安全出院而无需进一步检测，为和肽素的应用提供了良好的前景。

Lipinski等［20］荟萃分析表明，联合肌钙蛋白联合和肽素不仅能够提高AMI的诊断及预测全因死亡率，而且还能有助于非AMI患者尽早离院。然而既往的Meta分析中，纳入NSTEMI的研究相对较少，且随着检测试剂和方法的更新，近年来也已进行了较多的临床研究。因此，本文侧重于肌钙蛋白联合和肽素在NSTEMI的应用，纳入了较大样本量的人群，为肌钙蛋白联合和肽素对NSTEMI的临床价值提供可靠的依据。

本研究总共纳入了11篇文献，其中10篇英文文献和1篇中文文献。研究中发现，各结果之间存在有异质性。诊断性的Meta分析中，引起异质性最重要的原因之一是阈值效应，通过观察SRCO曲线平面图发现结果不呈“肩臂”状分布及检测Spearman相关系数（P＜0.05）后，本研究不存在阈值效应。考虑异质性来源于地理因素、试剂选择、检测方法等的不同，可能会产生异质性，故在Meta分析中采用随机效应模型。

再对11篇临床研究，共6 955例患者进行诊断性荟萃分析后，结果发现：相比于肌钙蛋白单独诊断，联合和肽素早期诊断NSTEMI的敏感性达90% （95%CI：0.88～0.91）。相比于肌钙蛋白单独诊断敏感性高15%，但联合和肽素的诊断方法中特异性却减少27%。这意味着，联合和肽素早期诊断NSTEMI的漏诊率明显降低。本文肌钙蛋白单独与联合和肽素早期诊断NSTEMI的敏感性及特异性变化幅度较大。而Raskovalova等［5］亚组分析研究结果中敏感性及特异性变化趋势虽然与本文相同，但是变化幅度较小，这可能是由于其纳入样本量、检测试剂及地域性等因素所致。

在肌钙蛋白及和肽素大于正常参考值上限的患者，特别是在这种早期诊断的患者中，早期行介入治疗对于最大程度减少心肌死亡，挽救濒死心肌具有明显的效果。能够减少心肌梗死后并发症及心功能不全的发生，从而降低社会负担，减少医疗资源的浪费。而和肽素本身属于神经内分泌肽，由垂体后叶释放。有研究发现［21］，肌钙蛋白联合和肽素升高水平是短期及长期预测心血管死亡率的独立危险因素。说明和肽素对于早期诊断ACS具有重要的意义。此外，和肽素在脑卒中、心肌梗死、感染及危重症病患者中，常明显增高［22］。因此，在本文纳入的研究中，同样会受其他因素的影响，造成特异性降低。虽然肌钙蛋白联合和肽素诊断NSTMI特异性不高，但对于和肽素水平高的患者，临床上仍需警惕其他疾病，如卒中、心力衰竭等疾病。

本研究还进行了SROC曲线的AUC进行比较，结果发现：肌钙蛋白单独诊断NSTIMI的AUC要高于联合和肽素，但两者的AUC均＞0.7，具有较高的诊断准确性。虽然从Meta分析结果来看，肌钙蛋白诊断的AUC更高，但是其中纳入的多项研究中，选用了多种不同的超敏肌钙蛋白检测试剂进行检测，而本文选用的是其中肌钙蛋白准确性最高的检测结果纳入Meta分析，在一定程度上提高了肌钙蛋白诊断的准确性。而超敏肌钙蛋白的检测需要更高的技术支持，且费用相比于肌钙蛋白更加昂贵。相比之下，和肽素检测具有所需样本量少、方便快捷、稳定性高等特点，结合目前中国三级医院的分布，和肽素除了能够明显减少漏诊率外，还能够判别其他多种疾病，结合肌钙蛋白具有更好的优势。

本文尚存有一定缺陷，在纳入的文献中，英文文献10篇，中文1篇，由于国外文献在Meta分析中所占的比例过大，且地域不统一，可能会产生发表偏倚。此外，尽管纳入的文章质量均较高，各个研究间选用的检测试剂和检测方法不同，可能也会对结果产生影响，从而也会产生偏倚。

综上，本文通过对纳入的各项研究进行Meta分析后：肌钙蛋白联合和肽素对NSTEMI早期诊断具有更好的敏感性，虽然特异性相对降低，但结合和肽素升高，可提示患者可能合并有其他疾病，如心力衰竭、卒中等，具有重要的临床价值。

［1］Hillinger P，Twerenbold R，Jaeger C，et al. Optimizing Early Rule-Out Strategiesfor Acute Myocardial Infarction： Utility of 1-Hour Copeptin. Clin Chem ，2015，61： 1466-1474.

［2］Marston NA，Shah KS，Mueller C，et al. Serial sampling of copeptin levels improves diagnosis and risk stratification in patients presenting with chest pain： results from the CHOPIN trial. Emerg Med J ，2016，33： 23-29.

［3］Slagman A，Searle J，Muller C，et al. Temporal release pattern of copeptin and troponin t in patients with suspected acute coronary syndrome and spontaneous acute myocardial infarction. Clin Chem ，2015，61： 1273-1282.

［4］Khan SQ，Dhillon OS，O'Brien RJ，et al. C-terminal provasopressin （copeptin） as a novel and prognostic marker in acute myocardial infarction： Leicester acute myocardial infarction peptide （lamp） study. Circulation ，2007，115： 2103-2110.

［5］Raskovalova T，Twerenbold R，Collinson PO，et al. Diagnostic accuracy of combined cardiac troponin and copeptin assessment for early ruleout of myocardial infarction： A systematic review and meta-analysis. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care ，2014，3： 18-27.

［6］Whiting P，Rutjes AW，Reitsma JB，et al. The development ofQUADAS： a tool for the quality assessment of studies of diagnostic accuracy included in systematic reviews. BMC Med Res Methodol ，2003，3： 25.

［7］Bahrmann P，Bahrmann A，Breithardt OA，et al. Additional diagnostic and prognostic value of copeptin ultra-sensitive for diagnosis of nonst-elevation myocardial infarction in older patients presenting to the emergency department. Clin Chem Lab Med ，2013，51： 1307-1319.

［8］Charpentier S，Maupas-Schwalm F，Cournot M，et al. Combination of copeptin and troponin assays to rapidly rule out non-st elevation myocardial infarction in the emergency department. Acad Emerg Med ，2012，19： 517-524.

［9］Collinson PO，Gaze DC，Thokala P，et al. Randomised assessment of treatment using panel assay of cardiac markers--contemporary biomarker evaluation （ratpac cbe）. Health Technol Assess，2013，17：121-122.

［10］Eggers KM，Venge P，Lindahl B. High-sensitive cardiac troponin t outperforms novel diagnostic biomarkers in patients with acute chest pain. Clin Chim Acta ，2012，413： 1135-1140.

［11］Maisel A，Mueller C，Neath SX，et al. Copeptin helps in the early detection of patients with acute myocardial infarction： Primary results of the chopin trial （copeptin helps in the early detection of patients with acute myocardial infarction）. J Am Coll Cardiol ，2013，62： 150-160.

［12］Meune C，Zuily S，Wahbi K，et al. Combination of copeptin and highsensitivity cardiac troponin t assay in unstable angina and non-stsegment elevation myocardial infarction： a pilot study. Arch Cardiovasc Dis ，2011，104： 4-10.

［13］Thelin J，Borna C，Erlinge D，et al. The combination of high sensitivity troponin T and copeptin facilitates early rule-out of ACS： a prospective observational study. BMC Cardiovasc Disord ，2013，13： 42.

［14］Vafaie M，Biener M，Mueller M，et al. Addition of copeptin improves diagnostic performance of point-of-care testing （poct） for cardiac troponin t in early rule-out of myocardial infarction - a pilot study. Int J Cardiol ，2015，198： 26-30.

［15］Wildi K，Zellweger C，Twerenbold R，et al. Incremental value of copeptin to highly sensitive cardiac troponin i for rapid rule-out of myocardial infarction. Int J Cardiol ，2015，190： 170-176.

［16］Ricci F，Di Scala R，Massacesi C，et al. Ultra-sensitive copeptin and cardiac troponin in diagnosing non-st-segment elevation acute coronary syndromes-the copacs study. Am J Med ，2016 ，129： 105-114.

［17］彭继仁，葛萱. 联合检测和肽素与高敏心肌肌钙蛋白T对急性心肌梗死早期诊断的价值. 中国循环杂志，2014，10： 772-775.

［18］Afzali D，Erren M，Pavenstadt HJ，et al. Impact of copeptin on diagnosis，risk stratification，and intermediate-term prognosis of acute coronary syndromes. Clin Res Cardiol，2013，102： 755-763.

［19］朱琛颖，蔡英，于萍，等. 血清和肽素水平在急性冠状动脉综合征患者危险分层及预后的价值. 中国心血管杂志，2013，02： 29-31.

［20］Lipinski MJ，Escarcega RO，D'Ascenzo F，et al. A systematic review and collaborative meta-analysis to determine the incremental value of copeptin for rapid rule-out of acute myocardial infarction. Am J Cardiol，2014，113： 1581-1591.

［21］Potocki M，Reichlin T，Thalmann S，et al. Diagnostic and prognostic impact of copeptin and high-sensitivity cardiac troponint in patients with pre-existing coronary artery disease and suspected acute myocardial infarction. Heart，2012，98： 558-565.

［22］Yilman M，Erenler AK，Baydin A. Copeptin： A diagnostic factor for critical patients. Eur Rev Med Pharmacol Sci ，2015，19： 3030-3036.

Meta-analysis for Clinical Values of Troponin Alone and Troponin Combining Copeptin in Early Diagnosis of Non-ST Segment Elevation Myocardial Infarction

YANG Jing-qi，TAN Xiang-yu，SHEN Wen，ZHUANG Li-qin，JIANG Yu，WU Qing-hua.
Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang （330006），Jiangxi，China
Corresponding Author: WU Qing-hua，Email: ncwqh@163.com

Troponin； Copeptin； Myocardial infarction； Meta-analysis

2015-12-06）

（编辑：曹洪红）

江西省自然科学基金计划（编号：20142BAB205042）

330006江西省南昌市，南昌大学第二附属医院心内科

杨靓淇住院医师硕士主要从事冠心病的诊疗Email：yjq1991@139.com通讯作者：吴清华Email：ncwqh@163.com

R541

A

1000-3614（2016）08-0750-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016. 08.006