冠状动脉微血管功能障碍临床诊疗新进展

诸葛瑞琪、 周荣综述，倪新海审校



冠状动脉微血管功能障碍临床诊疗新进展

诸葛瑞琪、 周荣综述，倪新海审校

摘要冠状动脉微血管功能障碍（CMD）是指冠状动脉造影正常的胸痛患者，存在的有心肌缺血或微循环病变证据。在过去的20年中，大量研究显示微循环结构与功能异常既可以出现在非闭塞性冠脉疾病但具有冠心病高危因素的人群中，也可出现于心肌病、闭塞性冠脉疾病中，具有重要的预测价值，因此成为重要的治疗靶点。目前其诊断和治疗具有较大的挑战性，此文对近年来有关不同临床类型的CMD诊断与治疗的研究新进展给予综述。

关键词综述；微血管性心绞痛;冠状动脉微血管功能障碍;诊断;治疗策略

临床上通常对疑诊冠心病的胸痛患者行冠状动脉（冠脉）造影以期明确冠心病诊断，但统计学显示冠脉造影正常 （闭塞性冠脉病变定义为1支或1支以上主要冠脉管腔直径狭窄≥50%，或者管腔面积减少≥70%）的胸痛患者占所有行冠脉造影患者的比例高达40%，这些冠脉造影正常的胸痛患者中以围绝经期女性最为多见，研究发现因胸痛行冠脉造影的女性中50%冠脉造影结果正常[1]。针对这种现象，1985年Cannon等[2]首次提出微血管性心绞痛的概念，认为此现象的发病机制可能与冠脉微循环收缩功能敏感性增高以及舒张功能受损有关。2013欧洲心脏病学会（ESC）稳定性冠心病指南明确指出微血管病变已成为冠心病的基本机制之一。近20年来随着非侵入性、侵入性辅助检查手段的进步，人们对冠脉微循环功能障碍病理生理学机制、诊断方法以及临床治疗手段都有了进一步的认知。

1　微血管功能障碍（CMD） 的定义

CMD定义为小冠脉阻力血管(直径<100 μm)发生的功能失调性疾病。冠脉造影不可见的小冠状阻力动脉构成了冠脉微循环系统，并起调节冠脉血流的作用。CMD临床诊断依据包括不能用心外膜冠脉狭窄解释的异常冠脉血流反应、心肌灌注损害和心肌缺血[3,4]。目前普遍接受的侵入性方法诊断CMD标准为经最大扩血管刺激后冠脉血流储备（CRF）增加小于2.5倍[5]。

2　CMD的分型

2007年，Camici等[6]提出CMD的分型标准，即根据临床症状、发病机制的不同特点将CMD划分为以下四种类型：CMD不伴心肌病或闭塞性冠脉疾病；CMD合并心肌病；CMD合并闭塞性冠脉疾病；特发性CMD。本文主要介绍第一类CMD，即CMD不伴心肌病或闭塞性冠脉疾病。

2.1CMD不伴心肌病或闭塞性冠脉疾病

危险因素：研究认为微循环异常可能由于糖尿病、肥胖、吸烟等经典血管内皮损伤性机制有关，而最新研究显示高龄、糖尿病、高血压、高脂血症、胰岛素抵抗等因素也可通过非内皮细胞途径对冠脉微循环舒张功能造成损伤。（1）糖尿病：长期高血糖状态可以通过内皮细胞途径与非内皮细胞途径对冠脉微循环功能造成严重损伤[7]。最近研究发现[8]，胰岛素抵抗是造成微循环功能损伤的重要因素，提高胰岛素敏感性可以改善CMD患者内皮细胞功能、减少心肌缺血。但另有研究显示[9]，如果不合并其他危险因素，单纯胰岛素抵抗不足以导致CMD的发生。（2）慢性炎症反应：近年来才逐渐被人们认识到的CMD危险因素之一：慢性炎症反应，已经引起人们越来越多的关注，研究发现高水平的C反应蛋白(CRP)与CMD患者心绞痛发作频率之间具有相关性[10]。研究发现系统性红斑狼疮、类风湿关节炎患者中CMD发生率较高[11]，此类患者中CRP与CRP水平之间具有相反性，因此证实慢性炎症与冠脉微循环功能损伤相关[12]。（3）其他因素：其他可能相关的危险因素包括，一氧化氮（NO）代谢异常、炎症因子调节异常、血管活性介质（如血管紧张素II、内皮素）生成异常等。

微血管性心绞痛（MVA）：MVA是此类CMD主要临床表现类型，指除外其他特殊心脏疾病后，以劳力性心绞痛、运动平板试验阳性、冠脉造影正常为特征的临床综合征。Lanza 等[13]将MVA分为稳定型与不稳定型。以往普遍认为MVA患者预后良好，但大量数据显示MVA患者，尤其是女性MVA患者发生心脏事件的风险并不低[14]。Shaw等[15]研究进行为期5.4年的随访发现，MVA患者所发生心脏事件往往多为心原性死亡、卒中以及心衰，而不是典型冠心病（CAD）患者中常见的急性心肌梗死事件。最新研究利用侵入性及非侵入性冠脉检查也证实了这一结论，并进一步提出女性MVA患者不仅心脏事件发生率高，其事件死亡率也较高[16]。稳定型MVA：稳定型MVA心绞痛症状既可以典型也可以不典型，既可以发生在运动时也可以发生在休息时，与典型的劳力性心绞痛不同，MVA诱发疼痛的阈值并不固定[17]。虽然临床表现可提供一些线索，例如CMD患者胸痛发作持续时间较长和对舌下含化硝酸酯类药物反应不佳，但仅根据临床表现很难将CMD与闭塞性冠脉疾病区分开来，需要结合辅助检查进行综合诊断。

目前诊断MVA的金标准依然是侵入性冠脉血流动力学检测，不仅可以除外闭塞性冠心病，同时使用多普勒导丝用以评估CRF。CRF是指冠脉血流储备，即最大充血状态下平均峰值流速与静息状态下平均峰值流速的比值。心外膜和阻力血管扩张是通过内皮依赖与非内皮依赖两种途径介导的，因此冠脉循环和CRF异常也是由内皮依赖和非内皮依赖两种机制异常所致。通过冠脉内给予乙酰胆碱的方法可以检测内皮依赖的血流储备功能，内皮功能正常时给予乙酰胆碱可使冠脉扩张，冠脉血流约增加3～4倍（冠脉内皮功能障碍则表现为冠脉内给予乙酰胆碱后，明显减少的冠脉血流或冠脉血流无变化或反而较给药前减少）。通过给予腺苷的方法则可以检测非内皮依赖的血流储备功能，因腺苷可穿越内皮屏障通过刺激微血管平滑肌腺苷α2受体使冠脉血流发生改变，从而对冠脉阻力血管进行评估。CRF是评估冠脉循环功能的间接指标，但需要注意的是CRF的降低既可以是闭塞性冠心病也可以是CMD所致，因此微血管心绞痛的诊断需要证明非闭塞性冠心病并有不正常的CRF，同时还需要证明存在心肌缺血的客观证据。

诊断MVA需要满足心肌缺血（或冠脉微循环障碍）的非侵入性客观检查证据包括（满足以下至少一项）:（1）自发或劳力诱发的典型胸痛伴心电图ST段压低； （2）心肌负荷灌注显像示可逆的灌注缺损； （3）心脏磁共振成像、多普勒超声心动图等提示负荷相关的冠脉血流量异常的证据； （4）有短暂心肌缺血的代谢证据(心脏磁共振成像或侵入性检查证实)。这些检查方法均有自身优势和劣势。心脏负荷超声对于诊断CMD导致的心肌缺血敏感性不高，曾有研究显示33例具有胸痛、心电图异常且单光子发射计算机化断层显像（SPECT）检查结果提示，明显灌注异常的患者在心脏负荷超声中并没有阳性发现（节段性运动异常）[18]。目前以18F-氟代脱氧葡萄糖为注射物的正电子发射型计算机断层心肌灌注（18F-FDG PET）—代谢显像被认为是非创伤性评估心肌活力的“金标准” ，但由于PET普及性较差、价格昂贵而限制了其在CMD中的应用。心脏磁共振成像可以对冠脉微循环进行定量检测，对评估心肌灌注缺损是一相对较新和很有希望的技术。然而，心脏磁共振血管成像检查无法对心外膜下冠脉狭窄和冠脉阻力血管异常进行鉴别。心肌灌注的其他非侵入性技术还包括使用代谢示踪剂的正电子发射断层扫描、心肌灌注闪烁显像以及使用对比剂的超声心动图。不稳定型MVA:由冠脉微循环异常引起的初发或恶化心绞痛，表现为胸痛的时间延长、频率增多、静息发作或轻微劳力即可诱发。这一类型的MVA在临床上常被初诊为“急性冠脉综合征”（ACS），但冠脉造影未发现明显冠脉狭窄,其中女性ACS患者冠脉造影正常的比例较男性更高[19]。值得注意的是，尽管女性发生闭塞性冠心病或者严重心肌梗死的概率较男性低，但其最终临床结局却较男性更差，有研究认为这一结果可能与通常女性发病年龄晚、合并症多以及未能较好的遵循指南建议有关[20]。此外，诊断不稳定型MVA需除外冠脉痉挛以及一过性血栓栓塞引起的心绞痛。

2.2 其他类型CMD

合并肥厚性心肌病（HCM）:由于严重的微循环功能障碍导致心肌缺血是HCM重要的病理生理特征之一。CMD引发反复心肌缺血及心肌细胞坏死导致纤维化形成，因此纤维化区域是重要的病变定位信标。近来研究表明HCM患者心脏磁共振成像中钆强化特征（LGE）可以提示心肌纤维化区域[21]，近来一项对1 000例HCM患者随访3年以上进行Meta分析的结果表明[22]，LGE阳性患者全因死亡率、心脏事件死亡率更高，研究认为LGE可以成为HCM猝死风险的预测指标。

合并扩张型心肌病（DCM）：DCM的诊断是以排除冠脉缺血性疾病为前提，因此以往认为CMD并非其主要致病机制。然而近来有研究已经显示因CMD导致心肌缺血反复发生在DCM的发生发展中也起重要作用[23]。目前关于LGE对于DCM患者预后的预测作用尚未得到研究证实。

合并闭塞性冠脉疾病：闭塞性冠脉疾病患者中常伴有CMD的存在。最近一项Meta分析发现，尽管冠心病患者冠脉血运重建后可以改善症状，但仍有许多患者在血运重建2～3年后出现心绞痛症状再发，可能与微循环功能已经发生不可逆性损伤有关[24]。对于稳定性冠心病患者血运重建并非终点，应同时重视控制危险因素以及改善冠脉微循环。

3　CMD的治疗

3.1改变生活方式

由于有心肌缺血证据的非闭塞性冠脉疾病患者多数具有内皮损伤的高危因素，所以积极纠正危险因素的生活方式改变是治疗改善内皮功能进而改善冠脉微循环功能的基石。

3.2降脂治疗及血管紧张素转化酶抑制剂类(ACEI)/血管紧张素受体抑制剂（ARB） 类药物

对有危险因素、动脉粥样硬化证据和(或)内皮功能障碍的CMD患者，尤其是合并高血压的患者，他汀类药物及ACEI/ARB类药物是目前推荐的一线治疗。他汀类药物通过抗炎抗氧化以及恢复血管内NO利用度达到改善内皮功能的作用。ACEI/ARB可通过增加 NO的利用度从而改善冠脉阻力血管内皮依赖松弛性。对ACEI/ARB治疗CMD患者的研究结果表明，ACEI/ARB可改善心肌结构和功能并可减轻临床症状[25]。

3.3抗心肌缺血治疗

硝酸酯类：经验性观察表明，虽然硝酸酯类药物可缓解部分CMD患者的症状，但硝酸酯类药物对改善CMD患者心绞痛发作的频率和持续时间并无可预测的作用，其功效远不如治疗闭塞性冠脉疾病相关的心绞痛。这是因为较小的冠脉阻力血管由于缺乏必要的硝酸酯转化酶而不起作用。目前尚无评估硝酸酯类药物对CMD患者疗效及临床预后的临床试验。

钙拮抗剂：钙拮抗剂可扩张冠脉，减慢心率，从而改善心肌氧的供需关系，既能减少患者胸痛发作次数又能降低疼痛程度。近来Masunoto等[26]研究则发现钙拮抗剂对MVA患者并无改善，提示非特异性的冠脉扩张剂并不能逆转其病理过程；相反，腺苷抑制剂氨茶碱可产生明显疗效。

B受体阻滞剂：研究发现交感活性增强的患者，β受体阻滞剂能使心率减慢，心肌张力降低，心肌耗氧量降低，冠脉储备力提高，从而控制临床症状，即使无交感活性增强的患者亦有一定的效果。Erdamar等[27]进行了一个样本量为30例的研究后发现，相比美托洛尔，服用高选择性β受体阻滞剂奈比洛尔的患者其运动负荷试验的参数改善更为明显。对于伴有冠脉痉挛单独使用β受体阻滞剂可加重症状的患者，具有α受体阻滞作用的β受体阻滞剂(如卡维地洛)则有缓解症状的获益。

3.4 非传统药物

雷诺嗪:雷诺嗪通过抑制晚钙电流减轻缺血心肌细胞的钙超负荷从而起到抗心绞痛作用。2011年Mehta 等[28]一项研究表明与安慰剂相比，雷诺嗪可明显缓解女性CMD患者的心绞痛症状，改善心肌血流灌注功能。2013年Lamendola 等[29]研究发现，与伊伐布雷定相比，雷诺嗪不仅可以改善MVA患者的心绞痛症状，同时还能改善运动负荷试验结局。

黄嘌呤衍生物:黄嘌呤衍生物通过两种作用机制使MVA患者获益，一方面它通过拮抗平滑肌细胞上的A2受体抑制腺苷扩张小动脉的作用，使血流重新分配至CMD病变区域，另一方面，由于黄嘌呤衍生物能拮抗腺苷对心脏痛觉神经的激活作用而起到“止痛剂”的作用。

硝酸盐一钾通道激动剂尼可地尔系T型钾通道激活剂，可以有效扩张不同直径冠脉，尤其是微血管，是用于治疗微血管性心绞痛的新型药物。曾有研究发现，尽管对于由负荷运动引起ST段改变并没有改善，尼可地尔可以增加运动耐量[30]。尼可地尔对于冠脉介入治疗心肌损伤患者亦具有保护作用[31]，近年来已经在临床上得到了广泛的应用,在微血管性心绞痛治疗领域大有前景。此外，近来研究表明Rho激酶抑制剂法舒地尔等对CMD患者有一定的有益作用[32]。

3.5其他辅助治疗

临床研究发现，部分CMD患者都有着共同的心理障碍，通过指导自身心理生理调节达到改善症状，提高生活质量的目的，特别是对于绝经后的女性患者来说，一般有较明显的疗效。此外，脊髓刺激被大规模临床应用治疗顽固性心绞痛前,尚需更多临床研究证据的支撑[33]。

4　结语

CMD在女性胸痛患者中发病率高，症状缺乏特异性。CMD不仅给患者带来巨大的经济损失，更增加了不良心脏事件的风险，现行指南多是强调MVA患者的症状控制，尚没有大规模的随机对照临床试验指导治疗策略的选择，雷诺嗪、黄嘌呤衍生物等非传统药物治疗有一定的前景，因此未来开展对于传统抗栓抗缺血治疗、非传统药物治疗后临床转归的研究是十分有意义的。

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（编辑：常文静）

综述

收稿日期:（2015-08-30）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）03-0307-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.025

作者简介：诸葛瑞琪 硕士研究生 主要研究方向心血管病学 Email:837226368@qq.com 通讯作者：倪新海 Email:837226368@qq.com

作者单位：100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 肺血管病诊治中心