妊娠期高血压疾病患者母子两代均应尽早开始心血管疾病防控

李玉明，杨宁，Peizhong Peter Wang



妊娠期高血压疾病患者母子两代均应尽早开始心血管疾病防控

李玉明，杨宁，Peizhong Peter Wang

摘要心血管疾病（CVD）是导致女性死亡的首要原因。女性CVD发病率在绝经期后增加更为明显，临床症状不典型，预后差。女性CVD的早期防控研究迄今未受到应有重视。患有妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy,HDP）的女性，其CVD风险起源于妊娠期。HDP与CVD享有共同的病理生理机制，在防控上要进行一体化的临床监测和干预。对于有子痫前期（pre-eclampsia，PE）高危因素者在妊娠期即应开始CVD一级预防；对于PE患者，在分娩后即应开始CVD的二级预防。对于有PE宫内暴露的子代，也应尽早开始CVD的一级预防。CVD的防控重点在控制危险因素及增强人体的自组织功能。

关键词评论;高血压，妊娠性；先兆子痫

心血管疾病（CVD）是导致女性死亡的首要原因[1]。美国女性死亡构成比中约有1/3为CVD，比死于癌症、慢性呼吸道疾病、老年性痴呆和交通意外的总和还要高，是死于乳腺癌女性总数的10倍[2]。我国女性CVD发病率及死亡率近年明显升高[3]。女性CVD发病率在绝经期后增加更为明显，临床症状不典型，易被忽视[4]。与男性比较，老年女性的CVD死亡率更高、预后也更差[5]。

女性CVD的早期防控研究迄今未受到应有重视。针对患有妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders in pregnancy,HDP）患者及其子代的CVD一级预防及二级预防的指南/共识也尚处空白。

1　对危险因素的防控可显著减少CVD发病及死亡

CVD一级预防，指疾病尚未发生或疾病处于亚临床阶段时采取预防措施，控制或减少CVD危险因素，预防心血管事件，减少群体发病率。

美国近50年冠心病死亡率下降了50%，其中一级预防（危险因素控制）的贡献率最大，全人群胆固醇水平下降0.34 mmol/L，收缩压下降5.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，吸烟量下降11.7%，对死亡率下降的贡献率分别为24.0%、20.0%和12.0%。二级预防和康复的贡献率为11.0%，三级预防为9.0%，血运重建仅为5.0%。欧美国家的经验提示，一级预防对降低冠心病发病率和死亡率至关重要。

公认的一级预防传统危险因素包括：年龄、性别、种族、家族史、高胆固醇血症、吸烟、糖尿病、高血压、腹型肥胖、缺乏运动、饮食缺少蔬菜水果、精神紧张。除年龄、性别、家族史和种族不可改变，其他8种传统危险因素均是可以改变的，换言之，是可以预防的。从疾病防治角度看，首要目标仍然是已明确的传统危险因素[6]。

国内外针对女性CVD防控的研究大多集中于绝经期后。研究表明，患有HDP的女性，其CVD风险起源于妊娠期，这些根植于妊娠期的潜在危险因素在经历长时间的“沉默期”后，在绝经期前后集中爆发[7]。这是男性、女性CVD临床表现及预后有重大差异的主要原因[5]。

2　有HDP病史的女性远期CVD风险显著升高

研究表明，HDP患者是CVD的高风险人群，HDP是女性产后远期发生CVD的重要预测指标甚或致病因素[8]。HDP分为四类：慢性高血压、妊娠期高血压、子痫前期（PE）/子痫及慢性高血压并发PE/子痫。HDP在孕妇中的发病率约为8.0%，而PE的发病率为3.0%～7.0%。其中，PE是导致母胎死亡的三大主要因素之一，同时也是引发早产的最主要原因。

大量研究从多个方面证实了HDP是CVD的重要致病因素。英国的一项纳入3 593例妊娠女性的回顾性队列研究发现，PE/子痫组及妊娠高血压组日后发生高血压风险增加：PE/子痫组危险比（risk ratio ,RR）为3.19 [95% 可信区间（CI）:1.21～8.39]，另外，PE/子痫组因卒中而死亡的风险也增加，RR是3.59（95% CI:1.04～12.4）[9]。一项加拿大的包括5个病例对照研究和10个队列研究的Meta分析，共纳入1966年至2006 年116 175例PE/子痫患者和2 259 576例健康孕妇，结果发现有PE/子痫病史的女性远期CVD风险增高。另外，有PE/子痫病史女性，远期脑血管病风险和远期心血管死亡风险均增加。同时，远期CVD风险程度与PE的严重程度强相关[10]。2013年芬兰的一个包括1966年出生的12 055例孕产妇大样本前瞻性出生队列研究结果显示：即便在缺乏已知危险因素的情况下，不管何种类型的妊娠期血压升高，远期心血管疾病、慢性肾脏疾病和糖尿病发病风险均显著增高；加强临床监测、风险因素评估和早期干预将有益于妊娠期高血压女性[11]。

台湾学者对113.2万例孕妇随访3年发现，与无PE/子痫病史的女性相比，有PE/子痫病史的女性远期CVD风险差异极大：心肌梗死发生风险比（hazard ratio ,HR）为13.0（95% CI：4.6～6.3），心力衰竭发生HR为8.3（95% CI：4.2～16.4），卒中发生HR为 14.5（95% CI：1.3～165.1），远期主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE，包括心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常和卒中）HR 为12.6（95% CI：2.4～66.3），该研究提示，与欧美等地区相比较，亚洲HDP女性的远期CVD风险显著升高[12]。

3　HDP病史女性子代CVD风险显著高于同龄无宫内暴露病史者

荷兰的一项纳入 6 343对9岁儿童和母亲的队列研究发现，母亲患HDP后，子代患高血压的远期风险明显增加。子代血压与对照组比较，PE组收缩压高2.05 mmHg（95% CI： 0.72～3.38），舒张压高1.00 mmHg（95% CI：-0.01～2.10）；妊娠高血压组收缩压高2.04 mmHg（95% CI：1.42～2.67），舒张压高1.07mmHg（95% CI：0.60～1.54）[13]。英国学者的研究也发现在没有其他血管病变或代谢紊乱的情况下，PE与子代血压升高呈独立相关[14]。

通过对2 868例前瞻性出生队列研究发现，妊娠期高血压孕妇中约有29.7%(22/74)的20岁子代已患有高血压，子代终生风险指数(QRISK)增高2.5倍[15,16]。可以认为，从预防角度出发，经过宫内PE暴露的子代在生命初期即存在独特的、终身的CVD风险，此类人群可以从早期CVD风险监测和早期进行的一级预防中获益。

4　妊娠期是CVD防控重要机遇期

妊娠期是一个独特的时期，人类生命周期中没有任何时期如此重要。它对母子两代人长久的健康产生深远的影响。

4.1PE与CVD具有“共同前世（common antecedents）”

PE与CVD具有共同的危险因素，如高血压、肥胖、脂代谢紊乱和胰岛素抵抗等；另外，尽管PE与CVD之间的病生理机制尚不明了，但二者都存在血管内皮损伤、氧化应激、糖、脂代谢异常等“共同前世”，其中血管内皮损伤扮演了重要角色[6]。

正常人在孕期都会经历一个短暂的“代谢综合征”，包括一定水平的胰岛素抵抗、高脂血症、凝血异常等，是一种正常的生理反应。另外，正常妊娠也会上调炎症级联反应，包括白细胞计数增加等。但正常人的这种包括代谢综合征和炎症的“心血管危险因素聚集”，不会到达心血管和代谢疾病的发病阈值。然而，在HDP患者中，这种心血管危险因素聚集异常增高，超过了发病阈值，HDP的临床表现随之出现。这种多器官临床表现主要是白细胞激活、血管内炎症、内皮细胞功能不良和凝血异常等病理过程在不同靶器官的发生发展所致。HDP患者之所以超出这个阈值，可以被看作是机体一种糖、脂代谢途径和血管功能的“应激试验失败”，反映出HDP患者的糖、脂代谢途径和血管功能有潜在缺陷，这种异常反应在妊娠结束后依然持续存在，导致远期发生CVD。

4.2HDP和CVD具有共同的生物标记物

有HDP病史女性较之无HDP病史女性，具有较高的血糖、胰岛素、甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、尿微量白蛋白水平，以及较低的高密度脂蛋白胆固醇水平。这些生化标记物是远期CVD风险的经典预测因子。另外，也可据此鉴别出高危的年轻女性，以便对她们进行CVD早期筛查和干预。荷兰的一项Meta分析发现，具有HDP病史的女性具有较高的同型半胱氨酸水平（0.77 ng/ml；95% CI： 0.27～1.26；P<0.01），这代表着分娩后内皮损伤并未终止。

另外，还有一些非经典的标记物，可用以预测、评估HDP，同时具有CVD风险预测价值[17]。（1）炎症标记物：细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子，白细胞介素-6、白细胞介素-10、E-选择素；（2）凝血标记物：同型半胱氨酸、血管假性血友病因子、纤维蛋白原、纤连蛋白、内皮素；（3）血管生成因子：血管内皮生长因子、可溶性血管内皮生长因子受体-1；另外，还包括肿瘤坏死因子-a。这些非经典标记物可能比经典标记物具有更强的CVD预测价值。

有PE史女性，自妊娠期到分娩10～20年后，这些与内皮功能不良有关的标记物水平依然持续升高。说明PE患者分娩后很长时间，其内皮损伤及氧化应激、血管炎症反应仍继续存在。进一步提示，HDP与CVD享有共同的病理生理机制，HDP是“窥视”心血管及代谢异常的独有“窗口”[2]。在防控上，要视作延续的病生理过程，要进行一体化的临床监测和干预。

5　罹患HDP女性母子两代均应尽早开始CVD一级预防

女性CVD的防控任重而道远。毋容置疑，妊娠期为我们提供了一个改善母子健康水平的难得机会。对于有PE高危因素者在妊娠期即应开始CVD一级预防；对于PE患者，在分娩后即应开始CVD的二级预防。对于有PE宫内暴露的子代，也应尽早开始CVD的一级预防。

这些特殊人群的CVD一级预防主要针对危险因素的控制和干预。

目前，对于PE高危孕妇的早期干预同样缺乏一致认同的方法。2013 美国妇产科医师学会妊娠高血压疾病指南[18]推荐对于PE高危女性在孕16周时给予小剂量阿司匹林（60～80 mg/d）；该指南同时也指出，出于安全考虑，阿司匹林带来的个体风险问题仍需讨论。动物试验在妊娠头3个月应用阿司匹林可出现脊椎裂、头颅裂、面部裂、腿部畸形，以及中枢神经系统、内脏和骨骼的发育不全；在临床也有发生胎儿出生缺陷的报道；在妊娠的最后2周，可增加胎儿出血或新生儿出血的危险，在妊娠晚期长期用药也有可能使胎儿动脉导管收缩或早期闭锁，导致新生儿持续性肺动脉高压及心力衰竭。

6　女性CVD防控：特殊问题，谨慎应对

生命是功能强大的自组织系统。人体作为开放的复杂巨系统的前提是“开放”。人体系统与周围环境之间存在物质、能量、信息交换，从环境中吸取有序能（有序能就是推动机体有序化进程的能量），并向环境排出系统在代谢过程中不得不产生的无序能。机体有序能充足，则自组织功能良好，适应环境和应激的能力就越强。从宏观上讲，CVD的防控应该从增强整体的自组织功能做起。

由于妊娠期用药事关母胎两代安全，故而需特别谨慎。许多可安全应用于孕乳期外的药物，在这个特殊“时间窗”前亮出红牌。鉴于预防用阿司匹林有不可忽视的不良作用，指南中对其使用未达成一致共识，我们提出了内源性有序能可以安全用于妊娠女性，并进而改善PE高危患者发病风险。相较于现有药物，辅酶Q10及左卡尼汀属内源性有序能，由机体自身所产生，可以安全应用于女性CVD一级预防。其中，辅酶Q10细胞是一种内源性类维生素物质，可以从发病环节上缓解PE高危孕妇的缺血缺氧状态。同时，作为抗氧化剂，辅酶Q10细胞抗脂质过氧化能力最强，并可与其它抗氧化剂协同作用，显著改善氧化应激，进而减少PE患者的内皮细胞损害。国外一项随机双盲对照研究显示，对于PE高危孕妇从妊娠20周开始给予辅酶Q10细胞（200 mg/d），直至分娩，发现可降低PE发生的风险[19]。故而，在已有试验基础上，我们建议对于PE高危女性，可以在孕前加用辅酶Q10细胞。另外，PE患者脂质代谢异常，游离脂肪酸水平升高，导致脂质介导的氧化应激和内皮损伤。左卡尼汀作为一种促进脂代谢的内源性物质，可有效改善HDP患者的脂代谢紊乱并改善胰岛素抵抗。需要注意的是，口服左卡尼汀可被肠道菌群分解为三甲胺（TMA），进而在肝脏中生成氧化三甲胺（TMAO），后者有导致动脉粥样硬化的潜在风险，故暂不建议孕妇口服使用。但在PE患者中静脉应用是安全的。

值得一提的是，最新的研究表明，3 3-二甲基丁醇（3,3-dimethyl-1-butanol,DMB）可以通过抑制肉碱、胆碱等经肠道细菌产生的TMA，从而显著减低小鼠的TMAO水平，抑制动脉粥样斑块形成[20]。它是一种可经食物提供的外源性物质，一些冷压特级初榨橄榄油、香醋和葡萄籽油天然富含DMB。DMB有望成为PE高危患者CVD一级预防的极具潜力的有序能。

除此之外，曲美他嗪从理论上也可以改善PE患者的缺血缺氧状态，动物实验已经证实了在怀孕动物中安全性。我们期望能够在PE患者中开展相关的临床研究，以进一步探讨曲美他嗪作为一种外源性有序能在早发PE患者中的应用可能性和价值。

从妊娠期开始的女性及子代CVD防控在我国处于空白阶段，国外相关研究也刚刚起步。借助于国内丰富的病例资源和精准医学的助力，心内科与产科医生戮力同心，对罹患HDP女性母子两代尽早开始CVD防控，有可能减少PE的发生及母子两代远期CVD的发生风险。当然，这一设想尚需要大规模、多中心、多种族、前瞻性的临床试验来进行验证。

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(编辑：宁田海)

心力衰竭研究

(收稿日期：2016-01-06)

文献标识码：中文分类号：R54C 1000-3614（2016）03-0214-04

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.002

作者简介：李玉明 教授 主任医师 博士生导师 主要从事高血压及冠心病的临床与人群防治研究 Emai:cardiolab@live.com

基金项目：天津市科技重大专项资助课题（编号15ZXJZSY00010）

作者单位：300162 天津市，武警后勤学院附属医院 武警部队心血管病研究所（李玉明、杨宁）；Division of Community Health and Humanities,Faculty of Medicine,Memorial University of Newfoundland.Canada（Peizhong Peter Wang）