18F-FDG PET在分析急性冠状动脉综合征所致心室重构的炎症修复与免疫中的应用

王伟学综述，张晓丽审校



18F-FDG PET在分析急性冠状动脉综合征所致心室重构的炎症修复与免疫中的应用

王伟学综述，张晓丽审校

摘要急性冠状动脉综合征早期有效防治心肌损伤所致心室重构可显著改善患者预后。心肌损伤的修复程度是影响患者转归的关键因素，其中针对急性心肌梗死后炎症反应有较深入的研究，然而抗炎症治疗策略仍然有诸多争议。为此，近年来有些学者将急性心肌梗死后炎症反应与机体免疫系统的应激反应相关联，将研究方向转为评价机体免疫系统的应激情况，而(18)F-氟代脱氧葡萄糖（(18)F-FDG）正电子发射型计算机断层扫描显像（PET）可以无创性的半定量评价免疫器官的代谢活性，从而间接反映心肌损伤后导致的整个机体的炎症反应情况。该方法有望早期对患者进行危险分层，指导个体化药物治疗方案制定，从而对逆转心室重构的发生和发展具有重要的临床价值。

关键词综述；急性冠状动脉综合征；炎症；免疫系统；放射性核素显像

心室重构是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome,ACS）缺血损伤后的重要病理改变。以急性心肌梗死（Acute myocardial infarction,AMI）为例，心室重构表现为梗死区心肌组织不呈比例的变薄、扩张，而非梗死区域心肌组织也发生重构，致使心室几何形态学发生变化，出现血液动力学障碍，发生心力衰竭（心衰），严重者甚至导致心室破裂，危及生命。严重的心室重构可增加AMI患者心衰发生率和死亡率，因此，如何在早期有效预测并防治心室重构具有重要意义。再灌注心肌治疗、采用肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）抑制剂及β受体阻滞剂等通过减少心肌梗死面积、拮抗神经—内分泌过度激活而取得一定疗效，因此，在AMI患者中得到广泛应用，但是心室重构的发展却仍然得不到很好控制。

AMI作为组织损伤的一种严重类型，除了受心肌细胞自身损伤大小和程度的影响，修复情况成为决定最终心肌组织坏死程度的关键因素，而炎症和免疫伴随着损伤修复的全过程。然而由于既往针对炎症进行抗炎治疗的临床试验屡屡失败，所以近年来研究者将重点转向调控免疫系统[1,2]，试图从中找到关键的治疗靶点。

近期研究表明，与心肌损伤修复相关的免疫器官，如脾脏和骨髓的代谢活性在ACS患者中可以较准确的反映全身炎症状态，并预测患者预后[3-5]。采用可对免疫器官进行无创性18F-FDG PET，可以间接反映全身各脏器免疫应激的情况，对患者进行危险分层，指导个体化治疗方案的制定，并且为早期防治心室重构提供一种较客观的科学依据和监测手段。

1　对急性心肌梗死后炎症与心室重构的认识

炎症反应是AMI后心脏修复的关键步骤之一，然而过度的炎症反应却妨碍AMI后的心肌组织的修复而且加重心室重构[6]。因此，如何控制炎症反应，减轻心室重构是防治AMI后心衰的重要议题，然而抗炎症治疗的相关临床试验却屡屡失败，甚至加重心衰，导致患者死亡率增加[7]。目前，针对上述情况主要有以下两类观点。

以Frangogiannis教授为代表的研究者认为：AMI后，一部分患者的心脏逐渐扩张，可能反映炎症反应系统的过度激活，导致了基质降解，表现为收缩功能障碍；另一部分患者的心脏以肥厚为主，可能是促纤维化信号通路过度激活所致，表现为舒张功能障碍。对于上述两种情况所致的心室重构，除了与心肌梗死的面积大小相关外，还与患者不同的病理生理反应、基因差异以及是否合并糖尿病或者高血压等疾病相关，因为这些因素影响炎症反应和纤维化通路[8]。Frangogiannis教授建议采用分子影像学方法，同时测定血清中炎症和促心肌纤维化的标志物水平，对患者进行分类，从而采用不同的干预措施。其中针对炎症反应过度激活的患者可能会受益于靶向抑制炎症因子治疗，如抗白细胞介素-1 （IL-1）或抗单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）；而针对过度纤维化的患者可能会受益于抗纤维化治疗，如抑制IL-6、抗肿瘤坏死因子-β（TGF-β）/Smad 级联反应[8,9]。 而Mann教授认为炎症标志物的增高并非是造成心室重构的病因，而是病情严重的表现，因为炎症本身并不造成心衰，故而抗炎治疗无效[7]。

结合上述观点，我们认为急性心肌缺血所致的炎症是心室重构过程的表象，心肌损伤修复质量高低是炎症程度和持续时间的关键决定因素之一，心肌修复质量与心肌损伤程度、患者基础情况、拮抗神经内分泌药物的使用等因素共同决定心室重构的程度。免疫系统是维持人机体内稳态的三大调控系统之一，参与心肌缺血后炎症损伤和修复的全过程。而免疫衰老导致损伤修复功能下降，表现为持续性的炎症激活[10]，导致修复障碍，从而加重心室重构。为此，推测可将抗炎症策略转变为调控免疫系统功能，从而防治心室重构。相应的基础研究，应该是找到免疫调节的关键靶点。

2　对ACS后免疫细胞与心室重构关系的认识

心肌缺血损伤所致的炎症反应，受各种固有免疫和适应性免疫的严格调控[1-2]。单核/巨噬细胞系统在心肌损伤后的炎症反应及修复过程中发挥着重要作用，以下内容重点介绍单核/巨噬细胞在心室重构中的作用及其调节。

AMI等严重缺血事件可激活交感神经，通过β3-肾上腺素受体降低基质细胞衍生因子-1（SDF-1）水平，使骨髓内的造血干细胞和粒-单核祖细胞得到释放，粒—单核祖细胞进入脾脏，单核细胞生成明显增加[11-13]。不同亚型的单核/巨噬细胞在心肌炎症和修复中发挥不同的作用。转录因子孤儿核受体（Nr4a1）在使单核/巨噬细胞从炎症性转化为修复性过程中起关键作用。AMI早期，炎症单核细胞Nr4a1low淋巴细胞抗原6C （Ly-6C）high由趋化因子受体-2（CCR-2）从骨髓和脾脏趋化至梗死相关的心肌组织，然后分化成为增生性巨噬细胞Nr4a1highLy-6Clow（传统命名为M2型巨噬细胞），在接下来的炎症解除和心肌组织愈合中发挥重要作用[14-16]。不仅如此，Nr4a1还可通过多种基因抑制TGF-β，而抗纤维化并减轻心室重构[17]。有学者则发现调节性T 细胞(Treg 细胞)可以通过调节单核/巨噬细胞分化，促进AMI后心肌组织的修复[18，19]。为此，推测Nr4a1 及Treg 细胞有可能作为治疗靶点，调节AMI后的心室重构。

综上所述，单核/巨噬细胞在心肌缺血损伤后心室重构的炎症修复过程中起关键作用，其免疫调控机制需要进一步研究，以确定临床切实可行的干预靶点。

3　PET 评估ACS后免疫器官的代谢活性与心室重构的关系

PET代谢显像的机制在于18F-FDG作为一种葡萄糖的类似物，被对葡萄糖代谢增高的细胞和组织所摄取而显影。在心血管领域中，该方法与核素心肌灌注显像联合使用，可以作为诊断存活心肌的“金标准”。然而，对存活心肌的检测通常将AMI患者除外，原因在于炎症细胞浸润的心肌，包括梗死及梗死边缘的水肿区域[20]也摄取18F-FDG，被认为是存活心肌。同样，PET心肌代谢显像评价心肌缺血后炎症，不仅受到存活心肌的程度和范围的影响，还受心肌灌注明显减低、微血管阻塞因素的影响，这些可导致18F-FDG到达炎症部位的速度和量均下降。综上所述，PET心肌代谢显像评价心肌缺血后损伤的炎症程度和范围特异性较差[21-24]。

有几个实验室和临床试验采用PET代谢显像发现在急性心肌缺血后，免疫器官代谢活性增强，与全身炎症程度相关[4,5,13,20]，提供了评价心肌炎症程度的新思路。

回顾性试验研究发现，AMI患者比慢性缺血性心衰患者的骨髓代谢活性更高[13]。Kim小组评估了包括AMI、稳定性心绞痛、正常对照组患者的颈动脉、免疫器官（腰椎骨髓和脾脏）的代谢活性，发现反映代谢活性的放射性摄取值包括平均最大平均标准摄取值（SUVmax）或靶区本底浓度比值（TBR）在AMI最高，骨髓和脾脏的平均SUVmax分别为1.67±0.16及2.57±0.39，颈动脉的TBR值是 2.13±0.42；心绞痛组居中，骨髓、脾脏和颈动脉相应摄取值分别为1.22±0.62、 2.03±0.35、 1.36±0.37，差异均有统计学意义（P 均<0.001），正常对照组最低，骨髓、脾脏和颈动脉相应摄取值分别为0.80±0.44、1.54±0.26、1.22±0.22，且差异均有统计学意义（P均<0.001），且独立于传统心血管危险因素和高敏C反应蛋白（hs-CRP）。另外，颈动脉标准摄取值与骨髓、脾脏及hs-CRP的标准摄取值显著相关（r值分别为0.535、0.663、0.465；P均<0.001），提示免疫器官代谢与炎症和病情严重程度正相关[5]。 Wollenweber等[20]研究发现心肌梗死区的代谢活性与远端心肌、脾脏、骨髓摄取FDG的值呈正相关，随访（11±5）个月，梗死后早期有更高摄取值的患者倾向于需要反复介入治疗。

研究发现AMI模型8周出现脾功能区增生，切除脾脏可以减轻其心室重构和炎症反应，如果将AMI小鼠的脾细胞（单核细胞和树突状细胞为主，下同）移植到假手术组的小鼠体内，会导致受体小鼠的心脏出现心室重构、心功能障碍，脾脏功能区细胞增生[3]。提示在发生心衰的心室重构过程中，单核/巨噬细胞的活化、脾脏对抗原提呈的增强起着至关重要的作用，脾细胞介导的心肌免疫损伤反应促进了心室重构，并在受体小鼠中保留了免疫记忆。Emami等[4]发现，ACS患者脾脏和骨髓代谢活性较稳定性冠心病患者明显增高（脾脏平均SUVmax值比较： 2.6±0.6 vs 2.1±0.3，P=0.03；骨髓相应值比较：2.9±0.5 vs 2.4±0.6，P=0.01）。回顾性研究发现脾脏的18F-FDG平均SUVmax值与患者发生心血管病事件呈正相关，对传统心血管病危险因素进行调整后，仍有统计学差异（HR=3.3；P=0.003），提示脾脏代谢活性可独立预测心血管病事件的发生。

然而，这些临床研究的样本量比较小，研究方案不同。针对缺血性心脏病，需要开展大样本的前瞻性研究，优化研究方案，并开发针对炎症的特异性显像剂。而适应性免疫导致心室重构的机制需要进一步深入研究。

综上所述，调控炎症细胞供应增加的通路或许是AMI后心室重构和心衰的潜在治疗靶点，为指导治疗方案制定，PET分子显像技术具有重要的临床价值[25]。原因在于临床实际中很难一次获得多种脏器组织样本，且为有创性，而通过PET全身显像可以定量测定不同脏器的18F-FDG摄取值，从而判断其炎症或代谢活性。PET分子显像方法具有直观、无创和可重复性高的特点，可与血液检测指标相结合，用于监测AMI组织的炎症及愈合情况[20]，评价患者的预后，或者作为AMI临床试验的替代终点，用以监测治疗效果。

4　结语及展望

心衰的神经内分泌的机制研究及临床干预已经趋于成熟，免疫系统作为内稳态的调控系统之一，参与了心肌缺血后所致的炎症和修复的全部过程。今后的研究重点也许应该通过调节免疫系统，防治心室重构从而预防心衰的发生和发展。找出炎症损伤和修复过程中免疫调节改善心室重构的关键靶点是基础医学的研究重点；对于临床研究，准确评估患者个体状态，确定调节炎症和免疫系统靶点的时机十分重要，否则有可能导致临床试验失败。PET分子影像与血液检测指标相结合，识别出高危患者并在适当的时期内进行干预治疗，从而为早期防治心室重构提供一种较客观的科学依据和监测手段。

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（编辑：许菁）

综述

收稿日期：（2015-11-27）

中图分类号：R54

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）03-0301-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.03.023

作者简介：王伟学 博士研究生 主要从事心脏核医学的研究 Email：wangweixue2004@126.com 通讯作者：张晓丽 Email：xlzhang68@yahoo.com

基金项目：国家自然科学基金（81571717）；北京市科技计划首都临床特色应用研究（Z131107002213181）

作者单位：100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 核医学科