肩周炎疼痛机制研究进展

何勇 刘威 王大明 熊建义 崔家鸣 陈洁琳 段莉 朱伟民 王大平

1深圳大学第一附属医院运动医学科（广东 深圳 518000）2深圳市组织工程重点实验室（广东 深圳 518000）

肩周炎疼痛机制研究进展

何勇1，2刘威2王大明2熊建义2崔家鸣1，2陈洁琳2段莉2朱伟民1，2王大平1，2

1深圳大学第一附属医院运动医学科（广东 深圳 518000）2深圳市组织工程重点实验室（广东 深圳 518000）

肩周炎发病率较高，以肩关节周围疼痛、各方向活动受限为主要症状，部分患者长期遗留不同程度的疼痛症状。目前肩周炎的疼痛机制仍不明确，相关研究尚不够深入。研究表明肩关节的神经分布、新生神经纤维和神经源性炎症等可能与肩周炎疼痛相关。褪黑素可能在肩周炎夜间疼痛中发挥重要的调节作用。本文就肩周炎疼痛机制的研究做一综述，希望为后续相关研究、临床治疗及新药开发等提供借鉴。

肩周炎；疼痛；夜间痛；CGRP；神经源性炎症

肩周炎是由多种病因导致的渐进性发展的肩关节囊炎性粘连、僵硬，主要表现为肩关节周围疼痛、各方向活动受限。肩周炎是肩部常见疾病之一，发病年龄集中在40~70岁，其中以50岁左右最为高发[1]，在此年龄段有约2%~5%[1-3]的患病率，女性多于男性，左右侧未见明显差异，一侧发病后对侧发病的概率约为10%，同侧复发的患者罕见[3]。发病相关的危险因素包括糖尿病、卒中、肿瘤、甲状腺疾病、心肌梗死、自身免疫性疾病、低体重指数及阳性家族史等[4]，其中在糖尿病患者中的患病率达10%~20%[4-6]。最近Li等[4]的统计结果显示，在肩周炎患者中糖尿病的患病率更是高达24.2%[4]。

疼痛是肩周炎最主要的临床症状之一，常呈渐进性加重，夜间更为显著。肩周炎患者夜间常被痛醒，睡眠受到严重影响，并且长期的睡眠不足常导致患者易怒和抑郁[7]。疼痛一般位于肩部深处且涉及三角肌的止点，可向肩胛部、手、颈等处放射，上肢外展外旋时疼痛尤为显著，但患者多不能指出具体的疼痛部位。压痛点多位于肩关节、大结节、肩峰下等处，随肱骨旋转而转移，当滑膜积液或肿胀时，在整个肩关节区域内均有压痛。肩周炎的疼痛以急性期最为严重，此阶段疼痛渐进性加重，持续约2.5~9个月[8，9]。急性期之后疼痛逐渐缓解，但部分患者会长期遗留不同程度的疼痛。Shaffer等[8]对临床干预的61名患者进行长达7年的随访，发现约有50%的患者遗留有肩部疼痛症状。Griggs等[10]发现约30%患者有长达两年的轻至中度疼痛史。Vastamaki等[11]对84名患者进行长达9年的随访，结果发现94%患者有轻至中度的疼痛。由于肩周炎疼痛机制尚未明确，临床中对肩周炎疼痛的治疗多为对症治疗，效果多不理想。因此探讨肩周炎疼痛的机制具有重要意义，可为临床诊断、治疗及新药开发等提供重要的指导作用。目前，研究发现肩关节的神经分布、新生神经纤维和神经源性炎症等可能与肩周炎疼痛相关，也有相关研究表明褪黑素可能在肩周炎夜间疼痛机制中发挥作用的调节作用。

1 肩关节的神经分布

Aszmann等[12]报道肩关节囊前部是由肩胛上神经、腋神经及胸外侧神经支配，而关节囊后部是由肩胛下神经和一小束腋神经支配，相关的神经纤维来自于C5及C6脊髓节段，其中传递痛觉的神经纤维来自于脊髓后角含肽小神经元。目前认为降钙素相关肽（CGRP）及P物质（substance P，SP）免疫阳性神经纤维是膝关节关节炎时传递疼痛的主要神经纤维[13，14]。Nobuyasu等[13]通过小鼠肩关节捆绑法获得肩关节挛缩模型，发现支配肩关节挛缩小鼠肩关节的脊髓节段内CGRP反应阳性神经元比例明显升高。刘延辉等[15]发现人颈段脊柱纤维层内含有数量较多的CGRP及SP免疫阳性神经纤维末梢，呈独立行走或交织网状。王晖等[16]用免疫

组化法检测人肩关节囊CGRP及SP免疫阳性神经纤维存在的情况，发现人肩关节囊的纤维层内同样含有数量较多的CGRP及SP免疫阳性神经纤维，并且也呈独立直行或网状交织。由此可推断来自C5及C6脊髓节段的CGRP及SP免疫阳性神经纤维可能是肩周炎疼痛感觉信息的传递神经纤维，即疼痛信号经分布于肩关节的CGRP及SP免疫阳性神经纤维传递至脊髓C5及C6节段的含肽小神经元，再经脊髓相应神经束传递至大脑产生痛觉可能是肩周炎疼痛传导的主要路径，而肩关节囊内神经纤维分布密集是肩周炎患者疼痛剧烈的生理学基础之一。

2 神经源性炎症

神经源性炎症是由小直径感觉神经元C-5纤维受到伤害性刺激后释放神经肽于外周组织，神经肽作用于内皮细胞、肥大细胞、免疫细胞及血管平滑肌等，继而引起外周组织血管扩张、局部充血、血流量增加且血管通透性增强、血浆蛋白渗出，引起组织水肿，表现为局部红、肿、热及痛觉过敏[17]。Holzer[18]发现神经源性炎症主要由CGRP和SP介导，且在多种慢性疼痛患者中发现CGRP和SP神经肽表达升高。CGRP是一种哺乳动物神经肽，存在于外周、中枢神经系统感觉神经纤维末梢及组织器官中，有促进SP释放且明显增强其活性的作用，也是内源性物质中最强的血管扩张剂。SP是痛觉传入神经末梢释放的兴奋性神经递质，也是神经致敏的产物之一，具有传递痛觉信息、产生疼痛及镇痛作用，其释放与局部的神经源性炎症密切相关[17，19]。目前认为CGRP及SP介导的神经源性炎症在关节炎疼痛中发挥重要作用[20]。

王晖等[16]发现人肩关节囊的纤维层内含有数量较多的CGRP及SP免疫阳性神经纤维；Singaraju[21]等发现在肩袖损伤患者中CGRP及SP明显升高；Hagiwara等[22]发现肩周炎患者肩关节囊组织CGRP及SP等基因表达显著升高。上述研究结果表明神经源性炎症可能在肩周炎疼痛中发挥重要作用。

Opree等[23]发现白介素1（IL-1）、白介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎症介质能介导CGRP的分泌，提示神经源性炎症与一些其他炎症反应之间密切相关。有研究证实肩周炎患者早期肩关节囊、滑膜及肩峰下滑囊IL-1、IL-6及TNF-α等炎症介质表达显著升高[23，24]，说明肩周炎早期以炎症反应为主，进一步提示肩周炎早期的炎症反应与神经源性炎症之间很可能相互调节、相互影响。

综上，CGRP及SP介导的神经源性炎症可能在疼痛中发挥重要作用，而且在肩周炎急性期时，肩周炎的炎症反应与神经源性炎症可能相互影响，形成恶性循环，从而引起剧烈疼痛。

3 新生神经纤维

生长相关蛋白43（GAP43）是一种神经生长标记蛋白，主要促进外周围神经轴突生长、分化及再生，在外周神经纤维中，它是区分新生和已有的神经纤维的重要标记[25，26]。神经生长因子受体P75是一种肿瘤坏死因子，具有促进外周神经纤维分枝、生长延长作用，也是新生神经纤维的重要标志物，同时还具有增强新生神经纤维活性的作用[25，26]。蛋白基因产物9.5（PGP9.5）作为一种常见的神经标记蛋白，在局部的高表达表明神经纤维较多[25，26]。Xu等[27]对比了肩周炎患者和肩袖损伤患者的肩关节囊，结果显示，在肩周炎患者关节囊样本中，GAP43、PGP9.5阳性神经纤维分布更密集，P75含量更高。Xu的实验结果初步证实了肩周炎患者肩关节囊组织中新生神经纤维存在，而新生神经纤维通过影响疼痛感受器的结构、功能及增强钠离子通道的活性，在痛觉的产生与痛觉过敏的形成中发挥重要作用[28，29]。因此，新生神经纤维可能在肩周炎疼痛的产生中发挥着重要作用，是肩周炎患者疼痛剧烈的生理学基础之一。

4 其他疼痛相关因素

肩周炎患者夜间疼痛显著，睡眠受到严重影响，长期的睡眠不足常导致患者易怒和抑郁。Edward[30]等的研究发现，肩周炎患者睡眠质量明显较其他肩痛患者差，说明夜间痛是肩周炎患者面临的突出问题，肩周炎患者夜间痛的机制尚不明确，需要深入研究。有研究发现褪黑素可能在肩周炎夜间痛机制中发挥重要的调节作用。褪黑激素是由脑松果体分泌的吲哚杂环类化合物，在调节生理周期、免疫、炎症介质的产生及疼痛调节方面发挥重要作用，其分泌具有明显的昼夜节律，夜间分泌量显著高于白天。Ha等[31]通过对比肩袖损伤患者、肩周炎患者和正常人的肩峰下滑囊和关节囊组织发现，在肩袖损伤和肩周炎患者肩峰下滑囊和关节囊组织中，褪黑素受体1A（MTNR1A）、褪黑素受体1B（MTNR1B）及敏感离子通道3（ASIC3）的表达明显升高。目前研究认为MTNR1A、MTNR1B及ASICs均在痛觉信息的传输中发挥重要作用[32，33]。同时，Ha[31]等还进行了体外成纤维样滑膜细胞原代培养，结果发现10 nM浓度的褪黑素能够诱导成纤维样滑膜细胞表达ASIC3及炎症介质IL-6，通过褪黑素受体拮抗剂处理后能够逆转这一现象。他们还发现炎症介质白介素-1β（IL-1β），TNF-α能够诱导MTNR1A及MTNR1B表达，褪黑素对炎症介质的释放具有重要的调节作用，褪黑素可能通过调节炎症介质的释放对MTNR1A及

MTNR1B的表达产生重要的影响。据上述实验结果，Ha等[31]认为夜间褪黑素分泌增加，通过作用于褪黑素受体及ASIC3对肩周炎夜间疼痛产生重要作用。但是上述肩周炎夜间痛机制的推断还有待进一步深入研究证实。

最近的流行病学调查发现，肩周炎患者糖尿病的患病率高达24.2%[4]，且这部分肩周炎患者病情更严重，疼痛更显著，病程迁延，治疗效果差，常表现为顽固性疼痛。研究发现，在糖尿病患者中超过50%的患者并发周围神经病变，并且糖尿病患者周围神经退行性病变发生较早，常表现为局部皮肤温度下降、痛觉过敏、异常疼痛及触痛等。因此，研究者推测周围神经退行性变及其引起的痛觉过敏、异常疼痛是糖尿病肩周炎患者顽固性疼痛的基础[34，35]。另一方面，研究认为糖化终产物（AGEs）与糖尿病患者并发肩周炎及糖尿病患者肩部疼痛相关。糖化终产物（AGEs）是糖与蛋白质相互聚合，经过一系列反应后产生的复杂且具有异质性的物质，能与蛋白质结合造成蛋白质功能异常，常沉积于蛋白转换比较低的皮肤、肌腱等组织。相关研究推测沉积于肩关节囊、滑膜等处的AGEs引起的局部组织增厚、结构改变及更容易损伤等变化与糖尿病患者并发肩周炎及糖尿病患者肩部疼痛相关[34-36]。综上，周围神经退行性变及AGEs与糖尿病肩周炎患者疼痛相关，但相关研究尚处于理论假设阶段，缺乏确切的证据，有待进一步研究证实。

5 小结与展望

临床中，疼痛是肩周炎患者就诊的最常见原因之一。由于肩周炎疼痛机制不明确，临床中肩周炎疼痛的治疗方法很多，但效果多不确切。目前的研究可以部分解释肩周炎的疼痛机制。肩关节密集的神经分布，肩关节囊、滑膜等处的新生神经纤维是肩周炎疼痛剧烈的生理学基础。CGRP及SP介导的神经源性炎症可能在肩周炎疼痛中发挥重要作用，并且神经源性炎症可能与肩周炎局部的炎症反应形成恶性循环，但其相互作用有待进一步研究[37-39]，这也可能是肩周炎疼痛机制的新的研究方向。肩周炎患者夜间痛明显，近期研究发现褪黑素在夜间痛的抑制中发挥重要作用，但其作用机制需要进一步深入探讨和证实。糖尿病患者肩周炎的患病率达10%~20%[4-6]，肩周炎患者糖尿病的患病率高达24.2%[4]，更重要的是这部分患者疼痛更为严重，病程迁延，给患者带来巨大的痛苦，研究两者之间的发病机制具有重要的临床意义。综上，探讨肩周炎疼痛的机制具有重要意义，可为临床诊断、治疗及新药开发提供重要的指导作用。

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2016.03.25

国家自然科学基金面上项目（编号：81572198，81672234），广东省自然科学基金（编号：2015A030313772），深圳市科技计划项目（编号：JSGG20140519105550503、JCYJ20140414170821200、JCYJ20140414170821164、JCYJ20140414170821160、CXZZ20140813160132596）共同资助

王大平，Email：dapingwang1963@qq.com朱伟民，Email：13570879119@126.com