射血分数保留心力衰竭中非心原性并存疾病概述

高淑贤综述，贾辛未、赵文萍审校



射血分数保留心力衰竭中非心原性并存疾病概述

高淑贤综述，贾辛未、赵文萍审校

摘要众所周知，许多心力衰竭患者有正常的左心室射血分数。这种心力衰竭的存在被称为“射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）”。在过去的二十多年大型的心力衰竭注册试验及随机对照试验中，人们对HFpEF认识已经有了重大的提高。然而，多数多中心临床试验显示对HFpEF的治疗却不尽人意。HFpEF是一个涉及多器官系统的临床综合征。本文将讨论HFpEF患者非心原性并存疾病的综述如下。

关键词综述；心力衰竭

心力衰竭（心衰）是个全球性疾病，并且发病率呈现上升趋势，其影响着大约2%的人群，患病率从40岁人群中的1%急剧增加到75岁的10%[1]。虽然心衰传统上称为“泵衰竭”或左心室射血分数（LVEF） 降低心衰（HFrEF），但是人们也普遍认识到即使在患者LVEF正常或保留情况下也可以发生心衰，这种条件下被称为“射血分数保留心衰”（HFpEF）。HFpEF是以复杂的综合征为特点，心衰的症状、体征和LVEF相对正常。有研究报道显示HFpEF患者占心衰人群的30%～70%[2-4]。

在过去的20多年中，基于大型心衰注册研究和随机对照试验，HFpEF的流行病学和病理生理学的认识有了巨大的提高。在流行病学研究和临床注册研究中，人们发现心血管风险因素在HFpEF人群中广泛存在，其中肥胖占41%～46%，冠状动脉疾病占20%～76%，糖尿病占13%～70%，心房颤动占15%～41%，高脂血症占16%～77%，类似于HFrEF[1]。

有些药物在HFrEF中有良好的效果，然而多中心临床试验（如DIG[5]、PEP-CHF[6]、I-PRESERVE[7]、CHARMPreserved[8]）显示对HFpEF没有相同的疗效。导致治疗不尽人意的潜在因素可能包括研究设计不佳或统计不充分，其中，多器官系统的参与比单纯心血管疾病导致的HFpEF可能是相关的因素。非心原性并存疾病在HFpEF中似乎很普遍，这一现象的发生可能是该部分人口高龄的原因。其中包括肥胖、肾功能异常、肝脏疾病、慢性肺疾病、贫血、癌症和甲状腺功能减退等原因[5-7，9]。死亡数据显示，HFpEF的非心原性因素的死亡比例较HFrEF更高[2，10]。本文总结HFpEF中非心原性并存疾病的广泛的流行范围如下。

1　肥胖

肥胖与心衰的风险性增加有关。一般来说HFpEF患者较HFrEF的肥胖患者多，舒张性功能障碍的发病率在肥胖人群中发病率呈增高趋势。超重[体重指数（BMI ）24.9～29.9 kg/m2]或肥胖（BMI＞30 kg/m2）的人群占HFpEF的26%～44%[11-14]。一项荟萃研究显示，肥胖的HFpEF患者越来

越年轻化，较非肥胖的人群并存疾病明显增多，并且越来越多的人开始应用心血管药物[13]。BMI是影响HFpEF患者预后的一个关键因素，在最低和最高BMI都存在不良的结果，这样一“U型”关系被称为“肥胖矛盾论”[11-13]。尽管肥胖矛盾论的机制尚未明确，但是有以下的几种可能的解释。患者保持健康的BMI可能有利于抵抗炎症、内分泌和代谢紊乱以及防止机体异化。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是慢性心衰时一个最有特征性的炎症标记物。脂肪细胞分泌的可溶性肿瘤坏死因子α（sTNF-α）受体不仅可抵消TNF-α，而且稳定TNF-α[11，15，16]。肥胖不仅对心脏血流动力学负荷不利，也是大量的生物活性肽和非活性肽的来源，也与许多慢性炎症有关。有研究利用组织多普勒成像或左心室导管显示[11]，即使没有心衰的诊断左心室舒张功能不全和肥胖密切相关。营养状态可能与HFpEF患者结果有关。老年营养风险指数（GNRI）已经被用于评估HFpEF患者的营养风险。其计算方方法如下：14.89×血清白蛋白浓度（g/dl） + 41.7 ×BMI/22。

2　低钠血症

传统上，低钠血症是一种预测急性心衰患者短期不利因素。低钠血症（Na< 136 mmol/ L）占HFpEF患者大约13%～25.4%[17，18]。一项队列研究显示，低钠血症是HFpEF的长期死亡率的强烈预测因素。HFpEF患者持续低钠血症有着较高风险的不良后果[17]。HFpEF患者低钠血症的存在是独立于低龄、糖尿病、低收缩压、贫血、BMI<30 kg/m2、醛固酮受体拮抗剂的使用等。低钠血症可分为血容量过多性或血容量减少性低钠血症。在心衰开始时，低钠血症患者可能液体负载导致血容量过多，并且高容量性低钠血症可能是HFrEF患者的神经激素激活的一个标志。HFpEF患者对血容量过多尤其敏感，因为HFpEF的潜在损伤是左心室松弛功能受损和室壁僵硬度增加，这可能引起体液重新分配及容量负荷超载的症状。

3　贫血

国内研究显示血红蛋白浓度是影响心衰患者 1 年内生存的主要因素之一[19]，且贫血患者的死亡率要显著高于非贫血患者。贫血也是HFpEF的另一个并存疾病。慢性心功能不全的患者贫血发病率为4%～67%[20，21]，其发生率和心衰的严重程度相关，而且，贫血也与慢性心衰患者的LVEF以及患者的生存状况相关。Tanner等[22]研究193例慢性心衰患者与贫血关系时发现，其贫血的发生率15%，将心功能按纽约心脏协会（NYHA）标准分级，心功能Ⅲ、Ⅳ级患者的贫血发生率为19%，而Ⅰ、Ⅱ级患者贫血发生率为8%。一项对2 653例患者的随机研究表明[23]，贫血患者LVEF降低者为25%，LVEF正常者为27%。另有一项[24]对153 180例心衰患者的大型病例研究发现，贫血的发生率为37.2%，随访6个月，伴贫血心衰患者死亡率为46.8%，非贫血患者死亡率为29.5%，且无论是HFrEF还是HFpEF，其死亡的危险性是相同的。

4　肾功能异常

国内外研究显示心衰患者的合并症比例均有所不同，慢性肾脏病发病率占16.8%～30%[25]。肾功能异常包括肾前性、肾性、肾后性。肾前性的原因包括肾灌注不足，如低心排量和（或）血管过度收缩、抗心衰药物的使用（如血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂等）。这些原因均可导致HFrEF和HFpEF患者的肾功能异常。HFpEF患者大多数为老年人，并且大多患有高血压、糖尿病等。因此，他们可能存在潜在的肾脏疾病[26]。HFpEF患者的肾功能异常可能是一个普遍和好发的血管性疾病的标志。心衰患者肾损伤越来越被认为是其发病率和死亡率的一个独立危险因素。然而，HFpEF患者肾功能的界值对死亡率的影响没有确定的标准。研究发现，大约51%～58% 的HFpEF患者估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml/（min·1.73 m2）[26-28]。事实上，即使在校正各变量后，较低的eGFR是各种原因引起的死亡率和住院治疗后12～22个月的随访中的一个预测因素。一项研究[27]，1年随访后有16.6%的HFpEF患者eGFR下降至少25%。然而，近期的一项研究发现肾功能水平和病死率呈一个“U型”关系，即较低水平的eGFR是增加死亡和住院治疗风险的一个独立因素，当eGFR>130 ml/（min·1.73m2）时也是HFpEF患者病情恶化的一个独立危险因素[28]。

5　 睡眠呼吸障碍

众所周知，睡眠呼吸障碍（SDB）与HFrEF密切相关，大规模临床试验显示HFrEF合并睡眠呼吸障碍发病率较高。然而，鲜有报道舒张功能障碍通常与睡眠呼吸暂停也有较大关系。SDB在HFpEF中发病率较高，约占69%～80%，其中阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）约占39.8% ～62%，中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）约占29.5%[29，30]。此外，在SDB患者中心肺运动试验和6分钟步行试验也较为不尽人意。

OSA综合征被认为是高血压的独立危险因素。在HFpEF合并OSA的患者中高血压患者比例明显较高。OSA与心房颤动和舒张功能障碍也有明显的相关性。基于这些事实，OSA似乎可导致HFpEF的发生发展。因此，依据目前的指南对OSA的早期诊断和治疗可预防病情恶化或甚至确立心衰的症状。

在CSA中二氧化碳分压降低，而睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI），左心房直径，N末端B型利钠肽原（NT- proBNP）水平，左心室舒张末压力，肺动脉压力和肺毛细血管楔压在CSA中更高。

SDB对HFpEF是否具有预后意义需要进一步研究。SDB的发展导致HFpEF或舒张功能障碍的机制尚未清楚。其可能机制是基于肺充血引起肺的迷走神经受体激活导致中心和周围循环化学敏感性增强，进而导致换气过度和呼吸困难[30]。HFpEF中，肺循环充血是由左心室充盈受损或左心室充盈压增高所引起，这一结果支持SDB，特别是CSA所致HFpEF的理论。利尿剂在HFpEF治疗中对于减少AHI的意义重大，可能的机制是减少肺循环的充血作用所致[30]。

6　慢性阻塞性肺疾病（COPD）

还有一些研究介绍了COPD和HFpEF的关系及与其预后的关系。研究发现16.5%～19.6%的HFpEF患者并存COPD[31]。3年以上的随访中发现HFpEF的心肺无事件生存率与HFrEF相似。全球开始以慢性阻塞性肺疾病作为HFpEF和PFrEF无事件生存率的独立预测因子。

HFpEF和COPD发病率越来越普遍与过早死亡和老年人较低生活质量密切相关。HFpEF的COPD的发病率可能和年龄的增长有关。有研究发现COPD增加了心血管疾病风险的2～3倍。更进一步，在HFpEF中，肺动脉高压预示着患者有较差的预后和较高的死亡率[32]。

7　其他并发症

在一项队列研究中[2]，HFpEF患者中消化性溃疡疾病的患病率比HFrEF较高（8.1% vs 6.0%，P<0.001）。然而较高的消化性溃疡与PFpEF的致死率无明显的性关性。另有研究表明类风湿性关节炎与HFpEF具有相关性。研究显示[33]患有类风湿关节炎者较未患病者左心室舒张功能障碍发生率高。其次，甲状腺功能障碍在HFpEF中也并不罕见，一项研究[34]，22%的HFpEF患者存在总三碘甲状腺原氨酸（T3） 水平减低。

参考文献

[1] Lam CS, Donal E, Kraigher-Krainer E, et al.Epidemiology and clinical course of heart failure with preserved ejection fraction.Eur J Heart Fail, 2011, 13: 18-28.

[2] Ather S, Chan W, Bozkurt B, et al.Impact of noncardiac comorbidities on morbidity and mortality in a predominantly male population with heart failure and preserved versus reduced ejection fraction.J Am Coll Cardiol, 2012, 59: 998-1005.

[3] Hogg K, Swedberg K, McMurray J.Heart failure with preserved left ventricular systolic function; epidemiology, clinical characteristics, and prognosis.J Am Coll Cardiol, 2004, 43: 317-327.

[4] Fonarow GC, Stough WG, Abraham WT, et al.Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry.J Am Coll Cardiol, 2007, 50: 768-777.

[5] Ahmed A, Rich MW, Fleg JL, et al.Effects of digoxin on morbidity and mortality in diastolic heart failure: the ancillary digitalis investigation group trial.Circulation, 2006, 114: 397-403.

[6] Cleland JG, Tendera M, Adamus J, et al. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study.Eur Heart J, 2006, 27: 2338-2345.

[7] Rector TS, Carson PE, Anand IS, et al.Assessment of long-term effects of irbesartan on heart failure with preserved ejection fraction as measured by the minnesota living with heart failure questionnaire in the irbesartan in heart failure with preserved systolic function(I-PRESERVE) trial.Circ Heart Fail, 2012, 5: 217-225.

[8] Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, et al.Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial.Lancet, 2003, 362: 777-781.

[9] Aleksova A, Masson S, Maggioni AP, et al.Effects of candesartan on left ventricular function, Aldosterone and BNP in chronic heart failure.Cardiovasc Drugs Ther, 2012, 26: 131-143.

[10] Lee DS, Gona P, Albano I, et al.A systematic assessment of causes of death after heart failure onset in the community: impact of age at death, time period, and left ventricular systolic dysfunction.Circ Heart Fail, 2011, 4: 36-43.

[11] Kapoor JR, Heidenreich PA.Obesity and survival in patients with heart failure and preserved systolic function: a U-shaped relationship.Am Heart J, 2010, 159: 75-80.

[12] Haass M, Kitzman DW, Anand IS, et al.Body mass index and adverse cardiovascular outcomes in heart failure patients with preserved ejection fraction: results from the Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (I-PRESERVE) trial.Circ Heart Fail, 2011, 4: 324-331.

[13] Padwal R, McAlister FA, McMurray JJ, et al.The obesity paradox in heart failure patients with preserved versus reduced ejection fraction: a meta-analysis of individual patient data.Int J Obes (Lond), 2014, 38: 1110-1114.

[14] Powell BD, Redfield MM, Bybee KA, et al.Association of obesity with left ventricular remodeling and diastolic dysfunction in patients without coronary artery disease.Am J Cardiol, 2006, 98: 116-120.

[15] Mohamed-Ali V, Goodrick S, Bulmer K, et al. Production of soluble tumor necrosis factor receptorsby human subcutaneous adipose tissue in vivo.Am J Physiol , 1999, 277: E971-E975.

[16] Feldman AM, Combes A, Wagner D, et al.The role of tumor necrosis factor in the pathophysiology of heart failure.J Am Coll Cardiol, 2000, 35: 537-544.

[17] Rusinaru D, Buiciuc O, Leborgne L, et al. Relation of serum sodium level to long-term outcome after a first hospitalization for heart failure with preserved ejection fraction.Am J Cardiol, 2009, 103: 405-410.

[18] Bavishi C, Ather S, Bambhroliya A, et al.Prognostic significance of hyponatremia among ambulatory patients with heart failure and preserved and reduced ejection fractions.Am J Cardiol, 2014, 113: 1834-1838.

[19] 孙路路, 吕蓉, 梁涛, 等.心力衰竭患者出院后1年内预后状况及影响因素分析.中国循环杂志, 2013, 28: 125-128..

[20] Noumi B, Teruya S, Salomon S, et al .Blood volume measurements in patients with heart failure and a preserved ejection fraction: implications for diagnosing anemia.Congest Heart Fail, 2011, 17: 14-18.

[21] Sandhu A, Soman S, Hudson M, et al. Managing anemia in patients with chronic heart failure: what do we know.Vasc Health Risk Manag, 2010, 6: 237-252.

[22] Tanner H, Moschovitis G, Kuster GM, et al. The prevalence of anemia in chronic heart failure.Int J Cardiol, 2002, 86: 115-121.

[23] O'Meara E, Clayton T, McEntegart MB, et al.Clinical correlates and consequences of anemia in a broad spectrum of patients with heart failure: results of the Candesartan in Heart Failure: Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) Program.Circulation, 2006, 113: 986-994.

[24] Groenveld HF, Januzzi JL, Damman K, et al.Anemia and mortality in heart failure patients a systematic review and meta-analysis.J Am Coll Cardiol, 2008, 52: 818-827.

[25] 张健, 张宇辉.多中心、前瞻性中国心力衰竭注册登记研究——病因、临床特点和治疗情况初步分析.中国循环杂志, 2015, 30: 413-416.

[26] Rusinaru D, Buiciuc O, Houpe D, et al .Renal function and long-term survival after hospital discharge in heart failure with preserved ejection fraction.Int J Cardiol, 2011, 147: 278-282.

[27] McAlister FA, Ezekowitz J, Tarantini L, et al.Renal dysfunction in patients with heart failure with preserved versus reduced ejection fraction: impact of the new Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration Group formula.Circ Heart Fail, 2012, 5: 309-314.

[28] Smith DH, Thorp ML, Gurwitz JH, et al.Chronic kidney disease and outcomes in heart failure with preserved versus reduced ejection fraction: the Cardiovascular Research Network PRESERVE Study.Circ Cardiovasc Qual Outcomes, 2013, 6: 333-342.

[29] Herrscher TE, Akre H, Overland B, et al .High prevalence of sleep apnea in heart failure outpatients: even in patients with preserved systolic function.J Card Fail, 2011, 17: 420-425.

[30] Bitter T, Faber L, Hering D, et al. Sleep-disordered breathing in heart failure with normal left ventricular ejection fraction.Eur J Heart Fail, 2009, 11: 602-628.

[31] Kwon BJ, Kim DB, Jang SW, et al.Prognosis of heart failure patients with reduced and preserved ejection fraction and coexistent chronic obstructive pulmonary disease. Eur J Heart Fail, 2010, 12: 1339-1344.

[32] Lam CS, Lyass A, Kraigher-Krainer E, et al.Cardiac dysfunction and noncardiac dysfunction as precursors of heart failure with reduced and preserved ejection fraction in the community.Circulation, 2011, 124: 24-30.

[33] Aslam F, Bandeali SJ, Khan NA, et al .Diastolic dysfunction in rheumatoid arthritis: a meta-analysis and systematic review.Arthritis Care Res (Hoboken), 2013, 65: 534-543.

[34] Masaki M, Komamura K, Goda A, et al.Elevated arterial stiffness and diastolic dysfunction in subclinical hypothyroidism.Circ J, 2014, 78: 1494-1500.

（编辑：梅平）

收稿日期：（2015-09-14）

中图分类号：R541.4

文献标识码：A

文章编号：1000-3614（2016）02-0189-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.02.020

作者简介：高淑贤 硕士研究生 主要研究方向为心力衰竭 Email：249345955@qq.com 通讯作者：赵文萍 Email：heartfailure1@sina.com

作者单位：071000 河北省保定市，河北大学附属医院 心血管内一科