急性冠状动脉综合征特殊人群的抗栓治疗新进展

王欢欢综述， 袁晋青审校

综述

急性冠状动脉综合征特殊人群的抗栓治疗新进展

王欢欢综述， 袁晋青审校

急性冠状动脉综合征患者抗栓药物的选择以及治疗策略始终是研究热点，随着研究不断深入以及研究人群的不断扩大，对于一些特殊患者的治疗方面有不少新的研究结果，本文针对急性冠状动脉综合征中的女性、合并心房颤动以及极高龄（≥80岁） 这三类特殊人群的治疗策略新进展进行综述。

综述；急性冠状动脉综合征；女性；心房颤动

急性冠状动脉综合征（ACS） 和经皮冠状动脉介入术（PCI）中抗栓药物的选择及治疗策略始终是研究热点。随着人均寿命的延长，合并心房颤动以及极高龄（≥80岁）ACS患者不断增长，而女性随年龄增长ACS发病率亦不断增加。针对上述三类特殊的ACS患者，其治疗策略选择是目前临床研究重点。本文将针对上述人群的临床研究新进展进行阐述，旨在为临床医生针对不同人群制定个体化治疗方案提供参考。

1　 女性ACS患者

女性PCI后有较高的出血并发症和死亡率，然而性别对于出血和死亡率的影响目前的研究仍然较少［1］。2006年一项探索患者性别、血小板糖蛋白受体拮抗剂（GPI）使用剂量、出血事件关系的研究［1］，纳入非ST段抬高型ACS（NSTE-ACS）患者32 601例，GPI过量的定义为：肌酐清除率＜50 ml/min使用依替巴肽，或肌酐清除率＜30 ml/min使用替罗非班时依然不减少药物剂量。研究结果显示：相较男性患者，女性接受过量药物的风险是男性的1.47倍［调整后比值比（OR）=1.47， 95% 可信区间（CI）：1.31～1.64］，男性患者过量药物相关出血风险增加27%，而对女性患者这一风险增加至72%。TRANSLATE-ACS研究旨在评估临床实践中是否存在性别差异导致的患者预后不同［2］，该研究纳入2010～2012年行PCI的6 218例急性心肌梗死患者，其中27.5%为女性，研究终点包括1年主要不良心血管事件（MACE）和全球梗死相关动脉开通策略（GUSTO）定义出血事件、欧美出血学术研究会（BARC）定义出血事件，结果表明：女性年龄更大、有更多合并症，女性更少使用普拉格雷，PCI后以及出院以后的出血风险女性均高于男性。鉴于女性PCI中及术后的出血风险均高于男性，如何降低女性出血风险，其原因是否与药物相关成为临床研究的热点。

HORIZONS-AMI是一项评估ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接PCI后长期不良事件及出血风险的大型、前瞻性研究［3］，研究纳入3 602例STEMI患者（其中女性23.4%，男性76.6%），患者在出现症状后的12 h内开始给予比伐卢定或肝素+GPI，并行PCI，研究持续3年。 亚组分析显示：整体上与男性相比，女性ACS患者的出血风险更高，尤其是远期大出血风险更高，且净不良临床事件发生风险更高。另一项更大规模的研究，旨在比较不同性别患者在实施出血预防策略（BAS：血管闭合装置，比伐卢定，动脉入路或者联合使用）后的降低出血风险的效果［4］，共纳入570 777例行PCI的患者（男性67.5%，女性32.5%），男性和女性患者在使用大部分类型的BAS时出血风险的降低无显著性差异，但在桡动脉入路+比伐卢定组，女性患者出血风险显著低于男性。最新的一项研究［5］，观察在应用比伐卢定的患者中性别对于出血的影响，纳入14 784例ACS的患者，分别接受比伐卢定（7 413例，女性1 870例）和肝素+GPI（7 371例，女性1 910例）治疗。结果发现： 30天非冠状动脉旁路移植术（CABG）相关的大出血率女性较男性明显增加（7.6% vs 3.8%，P＜0.0001），多因素调整后，女性大出血的危险仍然增加80%（OR=1.80，95%CI：1.52～2.11，P＜0.001），此外，女性1年死亡率也高于男性（3.7% vs 2.7%，P=0.002）。但是，应用比伐卢定治疗的女性其30天非CABG相关大出血（5.6% vs 9.7%，P＜0.0001）及1年死亡率（2.9% vs 4.4%，P=0.02）较男性降低。在该项研究中，虽然女性PCI相关的出血并发症是男性的2倍，但是女性应用比伐卢定则严重出血可减少44%，1年死亡率也显著降低。

通过上述研究发现，相比男性患者，女性ACS患者发生出血和MACE的风险更高，接受过量的抗栓药物治疗可能是导致女性群体抗栓治疗获益风险低于男性的原因，实施出血预防策略可降低女性患者出血风险。

2　ACS患者合并心房颤动

冠心病是心房颤动的最常见病因之一，临床上约1/3的心房颤动合并冠心病，急性心肌梗死（AMI）患者合并心房颤动或心房扑动（AFL） 的比例高达20%左右［6，7］。

早期的ACTIVE W研究对比氯吡格雷+阿司匹林双联抗血小板药物与口服抗凝药对于心房颤动患者的疗效［8］，研究纳入心房颤动伴一个或多个卒中风险因素的患者，随机给予口服抗凝药［国际标准化比率（INR） 2.0～3.0，n=3 371］或氯吡格雷+阿司匹林（75 mg/d +75～100 mg/d，n=3 335），主要终点事件：首次发生卒中、非中枢神经系栓塞、心肌梗死、血管源性死亡。研究结果显示：相比双联抗血小板治疗，心房颤动患者长期口服抗凝药发生卒中、非中枢神经系统栓塞、心肌梗死或血管源性死亡风险更低。因此，对于心房颤动患者，双联抗血小板药物无法取代抗凝药物。英国城市医院前瞻性研究［9］，入选590例置入支架的心房颤动患者，观察7年，所有患者CHADS2-VASC积分≥ 1分，HAS-BLED评分低中危出血组（0～2分）占28.2%，高危出血组（≥3分）占71.2%，低中危出血组 （54.1%）及高危出血组（57.1%）中过半数患者出院时接受华法林治疗。结果显示，与未接受华法林治疗的患者相比，接受华法林治疗者死亡率较低（9.3% vs 20.1%；P＜0.01），MACE事件（死亡、心肌梗死、靶血 管血运重建）也明显降低（13.0% vs 26.4%；P＜0.01），但复合终点事件发生率（MACE、大出血及血栓栓塞）两组相似（20.5% vs 27.6%；P=0.11），大出血发生率反而减低 （4.0% vs 11.8%；P＜0.01），研究者认为：三联抗栓治疗的益处大于严重出血风险的增加，因此建议若合并心房颤动的PCI患者为低出血风险，应予三联抗栓治疗。而丹麦的一项评估联合治疗方案出血风险的研究［10］，纳入118 606例心房颤动患者，其中82 854例患者出院后给予华法林、阿司匹林、氯吡格雷中至少一种，平均随访时间3.3年， 华法林+氯吡格雷以及三联抗栓治疗的出血风险是单用华法林的三倍，而华法林+阿司匹林+氯吡格雷三联疗法出血风险最高。

冠心病需抗血小板治疗减少心血管事件，心房颤动需口服抗凝药降低卒中等血栓栓塞事件，冠心病合并心房颤动的抗栓治疗难点在于这两类药物并不能完全替代，而联用抗血小板和抗凝药物又面临增加出血的风险。栓塞高危心房颤动患者在支架后如何选择抗栓治疗？口服抗凝药物治疗是否会加大MACE事件的发生率？这是困扰临床医生的关键问题所在。

WOEST试验是需抗凝治疗的患者行冠状动脉支架置入，在接受口服抗凝剂同时，比较包括和不包括阿司匹林抗栓方案的第一项随机对照研究［11］，该试验入选573例患者并进行了为期1年的随访，其中279例采用双联抗栓治疗（华法林+氯吡格雷），而284例接受三联抗栓治疗（华法林+阿司匹林+氯吡格雷）。结果显示，出血事件发生率双联组和三联组分别为19.4%和 44.4% （HR=0.36， 95%CI:0.26～0.50，P＜0.0001）；多部位出血发生率分别为2.2%和12.0%；需要输血治疗的比例分别为3.9%和9.5% （Kaplan-Meier曲线的OR值为0.39，95%CI: 0.17～0.84，P=0.011）。随访1年，三联抗栓组死亡风险显著高于双联抗栓组（6.4% vs 2.6%，P=0.027），同时三联组比双联组严重心血管事件（卒中、死亡、心肌梗死、支架 内血栓形成和靶血管血运重建术的复合终点）（HR=0.60，95%CI：0.38～0.94）更高。该试验首次探讨接受口服抗凝药物（OAC）治疗的患者PCI后最佳抗栓策略，OAC+氯吡格雷较OAC+氯吡格雷+ 阿司匹林治疗减少出血风险更有效；双联治疗组未引起更高的血栓事件。研究者认为：在长期服用OAC的高危患者接受PCI后，OAC联合氯吡格雷双联抗栓，优于OAC联合氯吡格雷+阿司匹林的三联抗栓治疗。该方案可能成为较为理想的治疗策略。袁勋等［12］对阜外医院570例合并心房颤动的PCI患者进行了15个月的随访，结果显示：华法林能够显著的降低卒中高危心房颤动患者的MACE及缺血事件发生率，同时并没有显著性增加大出血风险。

而目前正在进行的DE-DUAL PCI研究，是追随WOEST研究结果，全球范围内纳入8 520例阵发性、持续性或永久性非瓣膜性心房颤动［金属裸支架（BMS）或药物洗脱支架（DES）的PCI或ACS患者］患者，随机分为三组，分别为达比加群 150 mg bid + P2Y12抑制剂；达比加群 110 mg bid + P2Y12抑制剂；华法林（INR 2.0～3.0）+ P2Y12抑制剂+阿司匹林（阿司匹林在BMS给予1个月或DES后3个月），主要终点为血栓事件率（死亡+心肌梗死+卒中）和临床相关出血事件。该研究进一步求证放弃阿司匹林之后双联抗栓疗法是否获益。

2015年欧洲心脏病学会（ESC）对于NSTE-ACS合并非瓣膜性心房颤动行PCI治疗的抗栓建议如下：（1）低中危出血风险（HAS-BLED为0～2分）的患者建议三联抗栓（口服抗凝药+阿司匹林+氯吡格雷）6个月后改为双联抗栓（口服抗凝药+阿司匹林或氯吡格雷）至12个月，此后单独口服抗凝药物；（2）对于高出血风险（HAS-BLED≥3分）的患者，三联抗栓1个月后改为双联抗栓至12个月，也可以双联抗栓12个月，此后改为单独口服抗凝药物；（3）在三联抗栓中，考虑到出血风险，并不推荐应用普拉格雷和替格瑞洛［13］。

综上所述，相比抗血小板治疗，心房颤动患者接受口服抗凝治疗血栓栓塞事件的风险更低，对于合并心房颤动需要长期口服抗凝治疗的PCI患者，双联抗栓疗法相比三联抗栓治疗出血风险更低，且不增加缺血事件风险。口服抗凝药+氯吡格雷或替格瑞洛是合并心房颤动的ACS或PCI患者的用药趋势，新的临床研究将进一步求证对于合并心房颤动的ACS或PCI患者双联抗栓疗法的获益。

3　 极高龄ACS患者

缺血性心脏病是极高龄患者的主要死因［14］，与年轻患者相比，极高龄患者往往有更大的缺血负荷，从冠状动脉血运重建中有更大的获益。现有的临床试验中极高龄的患者纳入比例很低。对于高龄患者，药物治疗和侵入性治疗的有效性和安全性依然是研究难点。

梅奥诊所对从1991年至2008年间的19 077例行PCI的患者进行随访研究结果显示［15］，极高龄患者行PCI安全可行。健康相关的生活质量（HRQOL）是评价PCI是否成功的重要指标，极高龄患者PCI后其HRQOL有显著改善，其生活质量的改善至少可持续一年。一项回顾性研究纳入了2003年至2010年美国全国住院年龄≥80岁的不稳定性心绞痛（UA）/ NSTEMI患者968 541例［16］，分为保守治疗和早期侵入性治疗（入院48 h内冠状动脉造影，有或无血运重建）两组，观察住院死亡率，急性缺血性卒中，颅内出血的发生率，结果发现：仅有161 640例（16.7%）进行了早期侵入性治疗，806 902例患者（83.3%）采取保守治疗。与保守治疗相比，早期侵入性治疗的院内死亡率（4.7% vs 8.6%，P＜0.001）、急性缺血性卒中（95%CI: 0.60～0.66）和颅内出血（95%CI: 0.51～0.70）的发生率较低。不同国家的多项回顾性研究结果均显示对于极高龄ACS患者，早期侵入性治疗的预后好于药物保守治疗［17，18］。刘蓉等［19］对阜外医院2004年～2008年间的172例年龄≥80岁行PCI的患者进行了回顾性的分析，结果显示：住院期间心原性死亡率为4.1%，长期随访心原性死亡率为4.9%，脑出血发生率为1.2%，多因素分析左心室射血分数及陈旧脑梗塞是心原性死亡的独立预测因子（OR=0.911、7.868，95% CI分别为0.868～0.954、7.126～8.610，P均＜0.05），因此，80岁以上冠心病患者接受PCI及双重抗血小板治疗相对安全、有效。

After Eighty研究是挪威一项随机平行试验［20］，共纳入457例年龄≥80岁的NSTEMI和UA患者；按照1:1的比例随机分为保守治疗组（n=228）和侵入性治疗组（n=229），评估不同治疗策略对患者临床预后的影响，平均随访1.5年。结果显示：与单纯保守性治疗相比，侵入性策略更显著降低极高龄ACS患者的死亡、心肌梗死、卒中或紧急血运重建的复合终点，侵入性治疗未增加极高龄ACS患者出血风险。因此，对于≥80岁的NSTEMI或UA患者，侵入性治疗安全可行。

4　小结

随着人均寿命的延长，合并心房颤动的ACS患者、极高龄及女性ACS不断增多，既不增加临床不良事件，同时降低出血风险是未来抗凝治疗的重要方向。高龄患者的最优治疗策略选择如早期积极侵入性治疗和抗栓策略仍需进一步研究论证，以便于患者从治疗中最大获益，并降低风险。

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2016-04-22）

（编辑：常文静）

“十二五”国家科技支撑计划项目（2011BAI11B07）；国家自然科学基金 （81470486）

100037 北京市，北京协和医学院 中国医学科学院 国家心血管病中心 阜外医院 心内科

王欢欢 硕士研究生 主要从事冠心病内科治疗研究 Email：duanwangshi@sina.cn 通讯作者：袁晋青 Email:jqyuan29007@sina.com

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A

1000-3614（2016）09-0918-03 doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.09.021