氧化应激在急性脑缺血病程中的分子生物学作用

孔祥溢，关　健，王任直

中国医学科学院　北京协和医学院　北京协和医院神经外科，北京 100730



·综述·

氧化应激在急性脑缺血病程中的分子生物学作用

孔祥溢，关健，王任直

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院神经外科，北京 100730

摘要：急性脑缺血的发生过程非常复杂，涉及到包括自由基过剩在内的多种病理机制。细胞内自由基产生和清除的失衡被称为氧化应激。急性脑缺血发生后，活性氧自由基通过与多种生物分子的相互作用，不可逆转地改变或毁损细胞脂质、蛋白质及核酸的功能，启动异常细胞信号转导通路。氧化应激的详细分子生物学特性及如何针对氧化应激进行急性脑缺血的神经保护仍需进一步探究。

关键词：急性脑缺血；氧化应激；自由基；脑卒中

ActaAcadMedSin，2016,38(2)：222-227

在发达国家，脑卒中是成人死亡的第3位原因、残疾的第1位原因[1]。根据世界卫生组织的数据，每年全世界约有1 500万人发生脑卒中，其中近85%为脑梗死所致的缺血性脑卒中，即脑部血流减少导致血糖、血氧等供应不足，脑细胞出现代谢性病变，以致死亡[1- 2]。该过程受多种分子机制调控，由氧化应激(oxidative stress，OS)引起的缺血性级联瀑布反应是导致神经细胞死亡的核心原因；而机体的抗氧化活性则是急性脑缺血(acute brain ischemia，ABI)发生后发挥神经保护作用的重要因素[3]。目前，越来越多的证据表明，多种自由基如超氧阴离子、一氧化氮、过氧化氢、过氧化亚硝基和高活性羟自由基等在ABI的发病过程中发挥关键作用。过量自由基通过对脂质、蛋白质及核酸的损坏作用引起神经细胞功能和结构的病变[4]。OS和抗氧化之间的失衡是ABI的重要致病因素。目前，ABI治疗的重要研究方向即探索缺血损伤的深层分子机制，从而开发相应药物抑制OS、减轻脑损伤[5- 6]。

ABI的发病机制

据统计，约20%的脑卒中由动脉粥样硬化引起[7]。通常认为，颈总动脉分叉处和超主动脉血管是硬化斑块形成和发展的主要部位。斑块的形成引起颈动脉狭窄，最终导致ABI。该过程自数年至数十年不等，因此脑缺血的病程难以预测[7]。采用颈动脉内膜剥脱术切除增厚的颈动脉内膜粥样硬化斑块，已被证明是防治缺血性脑血管疾病的有效方法[8]。近年发展起来的外翻式颈动脉内膜剥脱术，其动脉闭塞和再狭窄的风险较传统术式更小[7]。血小板在动脉粥样硬化斑块形成中发挥重要作用[9]。大的高反应性血小板血栓可正反馈性促进颈动脉栓子形成，导致包括ABI在内的级联式临床事件。激活血小板的最常见因素是血管内膜损伤、纤维蛋白沉积和已有动脉粥样硬化斑块表面破损。已有证据表明，血小板的病理生理学特性与缺血性脑卒中的发生有密切关系。然而，抗血小板药物虽可显著降低颈动脉内膜剥脱术术后脑缺血风险，但同时也增加脑出血风险，其临床应用有待进一步优化[10]。

脑组织对缺血非常敏感，即使短时间血氧和血糖的中断也会引起严重损伤。与其他器官不同，脑组织的能量来源只有葡萄糖；由于自身不能贮存糖分，脑组织需要持续不断的血供和氧供，以维持正常的组织结构和代谢。脑的体积仅占全身的2%，但耗氧量却占20%[3]。严重的血管堵塞使血糖和血氧供应不足，进而发生离子状态的失衡、细胞外谷氨酸等神经递质的大量释放及细胞内钙超载，最终激活包括OS在内的多条病理性胞内信号转导通路，导致细胞死亡和脑损伤[11]。脑血流量减少使电子传递链崩溃、钾离子大量外流，严重干扰线粒体氧化磷酸化进程，导致细胞ATP水平降低。葡萄糖有氧氧化被抑制，引起乳酸聚集和细胞内酸中毒，使ATP进一步减少。同时，细胞膜钠-钾泵被严重抑制，破坏钠离子和钾离子梯度，激活电压门控钙离子通道，引起神经元、星形胶质细胞去极化。上述病理生理过程伴随细胞外谷氨酸的大量释放，谷氨酸受体被激活，引起钙超载、自由基产生、线粒体通透性转换激活和兴奋性中毒等多种病理变化[12]。反映在组织水平上，即是微血管壁和血脑屏障受损，以及缺血后的炎症反应—破坏粥样硬化斑块稳定性的关键因素[13- 14]。

综上，缺血性脑损伤包括3个最基本的病理过程，分别是OS、兴奋性中毒和离子失衡。它们既有区别又相互重叠、关联，共同导致细胞膜、细胞器受损，引起脑损伤[14]。有证据表明，由细胞兴奋性中毒引起的OS(主要是氧气和一氧化氮的分子衍生物)是缺血性脑损伤的核心因素；而OS的本质就是活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)病理性过量。ROS的产生离不开氧，脑缺血虽以低氧为特征，但即使在缺氧灶中心，仍有足够氧供应ROS生成[15]。

ABI介导的OS反应

ABI引起机体一系列复杂的代谢性级联改变，其中重要的病理事件即ROS和活性氮自由基的过量生成和抗氧化机制的减弱[11]。无论对于ABI还是慢性脑缺血引起的陈旧性梗死，过量自由基在介导神经损伤方面都发挥关键作用。生理条件下，ROS和活性氮自由基维持在相对低水平，在细胞信号转导和代谢方面发挥重要作用。因此，神经元及胶质细胞通常是暴露在OS的基线水平[11]。

内源性抗氧化机制包括超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、还原型谷胱甘肽和过氧化氢酶等，它们对于机体维持低水平OS至关重要[16]。抗氧化机制的改变表现为氧化还原反应失衡以及抗氧化物质被过量自由基大量消耗。研究表明，ABI后自由基过量产生涉及多种病理机制，包括过量谷氨酸对天门冬氨酸受体交叉激活、线粒体功能失调、神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)活化、环氧合酶(cyclooxygenase，COX)诱导、儿茶酚胺自氧化、脂肪酸异常代谢[尤其是花生四烯酸(arachidonic acid，AA)过量释放]、中性粒细胞募集(产生大量超氧阴离子)及黄嘌呤脱氢酶向黄嘌呤氧化酶表型转换[17]。脑缺血时氧供不足，无氧糖酵解引起乳酸积聚，不仅成为ROS的重要来源，而且影响细胞内蛋白质的正常合成[18]。氧供不足也会减少高能磷酸盐(如APT)的产生，引起细胞膜去极化及胞外谷氨酸过量释放。谷氨酸与N-甲基-D-天冬氨酸受体或α-氨基- 3-羟基- 5-甲基- 4-异恶唑丙酸等结合，介导兴奋性中毒和神经元钙超载[17]。过量钙离子激活多种蛋白水解酶、磷脂酶(phospholipase，PLA)2和COX等，产生过量自由基，破坏细胞结构。

通常认为，线粒体在电子传递时产生超氧阴离子，是自由基的主要来源。脑缺血后，AA也可通过COX和脂氧化酶途径代谢产生大量自由基。此外，小胶质细胞和白细胞可通过脑缺血再灌注后尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase，NOX)系统释放大量ROS和活性氮自由基，造成生物大分子如DNA、蛋白质和脂质等的氧化损伤和功能失调[12，19]。有研究显示，自由基本身可激活一系列病理性细胞信号转导通路，导致应激敏感性基因过表达，间接介导氧化损伤[4]。

中性粒细胞被募集并激活后产生大量自由基和毒性代谢产物，是自由基介导缺血性脑损伤的重要环节。脑缺血急性期，血小板大量积聚，线粒体的电子传递和神经递质的自氧化过程紊乱，过氧化物和一氧化氮(血流和神经递质的重要调节物)水平上升，进一步加剧脑组织损伤。

ABI病程中，自由基的主要来源包括线粒体代谢紊乱、线粒体电子外漏、继发性炎症反应等。脑组织有一套强大的自由基清除系统，包括外源性维生素C、维生素E及内源性还原型谷胱甘肽、酵素型抗氧化物等。其中，最经典的生化反应是过氧化物被超氧化物歧化酶或谷胱甘肽过氧化物酶等歧化为过氧化氢。尽管过氧化氢仍是对机体有害的活性氧，但体内的过氧化氢酶和过氧化物酶会立即将其分解为完全无害的水。这样，3种酶便组成了一个完整的防氧化链条。然而，脑缺血发生时，组织细胞的抗氧化能力远不足以抵消如此大量的ROS。

酶促抗氧化防御系统的主要部分是超氧化物歧化酶。它具有特殊生理活性，是生物体清除自由基的首要物质，可对抗、阻断ROS对细胞的损害，并及时修复受损细胞。按所含金属辅基不同，超氧化物歧化酶有3种亚型：第一种含铜、锌，最常见，绿色，主要存在于细胞浆；第二种含锰，紫色，存在于线粒体；第三种含铁，黄褐色，仅见于原核细胞。线粒体是缺血状态下胞内ROS的主要来源，含锰超氧化物歧化酶则在线粒体调控细胞凋亡的过程中发挥重要作用。

脑缺血情况下，钙离子依赖性PLA2和COX介导脂质过氧化与生物膜损伤。Umemura等[20]研究显示脑缺血发生后的2～30 min即可检测到组织PLA2水平升高。PLA2介导AA释放，AA诱导神经元凋亡，同时被代谢为类二十烷酸；COX催化双分子过氧化物向AA转化，产生前列腺素G2、前列腺素p前体[21]。上述过程均伴随ROS的大量释放。此外，PLA2还可催化生成溶血磷脂，影响生物膜的化学结构。

钙超载、兴奋性神经递质(谷氨酸)的释放及缺氧均是介导线粒体产生自由基的刺激因素。过量自由基干扰电子传递链，造成ATP不足，进一步促进自由基生成与钙稳态失衡。研究表明缺血后再灌注的组织在重新获得氧供的短时间内，中性粒细胞耗氧量显著增加，线粒体ROS的产生达到高峰，该过程被称为呼吸爆发或氧爆发[22]。而炎症反应和细胞凋亡则是上述过程的继发事件[23]。

兴奋性毒性通路的激活也是自由基的重要来源。N-甲基-D-天冬氨酸受体被激活后，氧气作为电子受体启动电子传递反应，在NOX催化作用下，产生大量ROS[24]。NOX是与质膜结合的微小电子传递链，使分子氧发生单电子还原反应，生成ROS。NOX是血管内生成ROS的主要酶体。吞噬细胞中的NOX正常时即保持一定活性，产生少量ROS，对宿主有保护作用；当感受到微生物或细胞因子刺激时，则被迅速激活产生过量ROS，包括过氧化氢、羟自由基和次氯酸等。NOX在细胞或亚细胞水平调节ROS以发挥各种生物学功能，但其瞬时精确调节机制尚有待进一步研究[25]。

脑缺血发生后，NOS家族的3种亚型被激活，即nNOS、内皮型NOS和诱导性NOS[26]。nNOS的激活继发于突触间隙谷氨酸的再摄取，对脑组织有损伤作用；而诱导性NOS和内皮型NOS则由脑缺血区巨噬细胞、中性粒细胞、星形胶质细胞和活化型小胶质细胞产生。研究显示，ABI患者一氧化氮的水平明显升高，而应用谷氨酸拮抗剂后则明显下降，这是脑缺血条件下NOS被广泛激活的间接证据[26]。一氧化氮在ABI病程中的作用非常复杂，一方面内皮型NOS催化生成的一氧化氮可舒张血管平滑肌、抑制血小板聚集和白细胞黏附、改善脑流量；另一方面nNOS、诱导性NOS催化生成的一氧化氮干扰细胞代谢、DNA合成，具有细胞毒性[25]。这两种效应间的平衡由一氧化氮的量、时相及来源(即NOS的类型和细胞定位)决定[26]。

自由基大量生成后，穿透血脑屏障到达脑组织，造成微血管梗死和DNA、蛋白质、脂质等的氧化损伤和功能失调。过量自由基还可诱导上调核因子、缺氧诱导因子- 1、干扰素调节因子1、趋化因子等，导致脑组织内皮细胞表面黏附分子过表达[2]。因此，鉴于炎性细胞是自由基产生的主要场所，根据循环血中炎症标记物的水平即可预测ABI后硬化斑块形成及破裂的风险。

脂质过氧化及其共轭二烯烃的积聚也是加剧缺血性脑损伤的重要机制[14]。脂质过氧化终产物丙二醛影响线粒体呼吸链复合物及关键酶的活性，共价修饰神经元和脑白质细胞(包括轴突和少突胶质细胞)的多种膜转运体，介导细胞凋亡，呈现强烈的神经毒性。而诱导脂质过氧化的元凶即ROS(通过自传输连锁反应损伤线粒体膜)[19]。

OS与ABI的内在关联

动物实验证据由于活性过高、半衰期过短，自由基通常很难直接测定。因此在动物实验中通常通过测定自由基与生物大分子如DNA、脂质和蛋白质等作用产物的水平间接反映ABI后自由基的数量。鼠类脑循环系统在解剖上与人类接近，生理指标易控制，病理组织学改变易检测，而且价格低廉，是最常用的实验动物。研究显示ABI大鼠脑组织中维生素C、维生素E和辅酶Q等抗氧化物质的水平明显下降，而氧化产物则明显升高，但也有研究并未发现维生素C、维生素E和还原型谷胱甘肽等的减少[3]。

脑组织富含多不饱和脂肪酸，对自由基非常敏感。因此脑中脂质过氧化产物同样可间接反映OS程度[27]。研究显示缺血30 min后再灌注的脑组织中，共轭二烯烃和脂质过氧化水平明显升高；蛋白质氧化标记物3-硝基酪氨酸水平也较缺血前明显上升[27]。可见，OS是造成缺血脑组织退变的重要原因。可能的机制有：(1)ABI发生后脑神经元线粒体本身产生大量ROS；(2)线粒体功能失调及其引发的神经炎性反应促发钙超载，间接诱导产生ROS[28]；(3)COX- 2过量生成加剧AA向前列腺素转化，进而产生大量ROS造成氧化损伤(前列腺素本身可舒张血管、改善脑血流，故COX- 2的作用机制是综合性的)[3，28]；(4)抗氧化机制减弱[28]。

据报道，缺血神经元OS可破坏多条重要的信号转导通路，对于过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活子1α的合成有重要意义[29]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活子1α不仅调控脂质代谢、ABI炎症反应、含锰超氧化物歧化酶活性，而且通过参与线粒体生物合成维持神经元的正常生存状态。Chen等[4]认为ABI发生后，OS在损伤线粒体和诱导神经元凋亡的同时，也参与发动机体的内源性保护程序，故OS对缺血脑组织的作用也是多方面的。

来自动物实验的数据展示了OS与ABI的内在关联，为理解人类ABI的病理机制提供了有力依据，也提供治疗人类ABI的潜在方向和靶点。在动物模型中，缺血时间、程度可以严格控制，药物干预也可准确进行，但这些都很难直接嫁接到人体[11]。因此，如何尽可能获取临床试验数据、推进转化医学理念在本领域的落实对于有效预防和治疗ABI至关重要。

临床试验证据虽然有临床观察显示缺血脑组织的自由基水平明显升高，但由于自由基测量方法有限，直接来自人体的数据仍较少。有研究表明，血、尿中抗氧化物质或OS标记物的浓度可以很好地反应ABI脑组织的OS程度。ABI发生后的第2天，患者血浆中的维生素A、C、E和类胡萝卜素的含量较正常人显著下降，硫代巴比妥酸活性物质的水平显著上升[3]。但也有研究显示维生素A的水平并无改变[30- 32]，提示抗氧化物质受多种因素影响：(1)ABI患者血浆中非结合胆红素的水平明显上升，而非结合胆红素本身具有一定的抗氧化作用，可在一定程度上替代维生素A[30- 31]；(2)ABI发生后，血浆中过氧化亚硝基增多，使DNA单链受损，但同时也激活聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶，启动DNA损伤的修复程序[32]。

短暂性脑缺血发作近年被广泛研究。短暂性脑缺血发作患者血糖、血总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白和丙二醛的水平明显升高，而高密度脂蛋白、红细胞超氧化物歧化酶、维生素E的水平则明显下降。短暂性脑缺血发作患者的脂质状态较ABI更为紊乱，但OS程度相对较轻[3]。

越来越多的证据表明，一氧化氮在ABI病程中发挥关键作用。大脑中动脉梗死后，局部缺血区的一氧化氮水平可达到微摩尔数量级。一氧化氮水平越高，脑损伤越重，神经功能障碍越明显。谷氨酸受体拮抗剂或可抑制一氧化氮浓度的飙升[33]。

尿酸作为嘌呤的代谢终产物，是组织和体液中的天然抗氧化物。生理状态下，血浆中被尿酸清除的ROS占清除总数的2/3。ABI状态下尿酸水平显著升高，对OS导致的内皮酶类氧化修饰、血管壁肿胀、脂质过氧化等均有保护作用；而接受尿酸治疗的ABI患者的缺血性脑损伤面积大大减少[34]。ABI恢复过程中，对机体生理、生化功能的监测将有助于识别其潜在的分子生物学和细胞药理学机制。

综上，动物实验、临床试验均显示，OS是ABI发生后介导神经损伤的重要机制。ABI引起自由基大量生成，介导脂质过氧化、蛋白质氧化、DNA氧化损伤，超过了机体固有的抗氧化能力，导致神经细胞死亡和脑损伤。上述过程涉及到以OS为核心的多种分子、多条通路和多个步骤；对其生物机制的研究必将为防治ABI提供重要的依据和方向。

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Molecular Biological Roles of Oxidative Stress in Acute Brain Ischemia

KONG Xiang-yi，GUAN Jian，WANG Ren-zhi

Department of Neurosurgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China Corresponding author：WANG Ren-zhiTel：010- 69152530，E-mail：wangrz@126.com

ABSTRACT：The pathogenesis of acute brain ischemia is very complex，involving multiple mechanisms including excessive free radical generation. Oxidative stress means the imbalance between the generation and removal of free radicals. Once acute brain ischemia occurs，the reactive oxygen species interact with large numbers of biomacromolecules，irreversibly change or destroy the functions of cellular lipids，proteins，and nucleic acids，and thus initiate cell signaling pathways. However，the molecular biological characteristics of oxidative stress and the way to prevent and treat acute brain ischemia still need further investigations.

Key words：acute brain ischemia；oxidative stress；free radical；stroke

(收稿日期：2015- 03- 30)

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.02.017

中图分类号:R543.5

文献标志码:A

文章编号：1000- 503X(2016)02- 0222- 06

通信作者：王任直电话：010- 69152530，电子邮件：wangrz@126.com