童年期逆境与精神分裂症机制研究进展

陈静杜亚松

·综 述·

童年期逆境与精神分裂症机制研究进展

陈静*杜亚松*

童年期逆境 精神分裂症

儿童及青少年期，是大脑发育的关键时期，在此阶段大脑各个区域对应激及创伤的敏感性都增加[9]。从青春期开始，HPA轴活性增加，基础皮质醇水平增加，应激及愤怒状态时皮质醇的分泌也增加[10-11]。通常情况下，HPA轴活性增加以及与此相关的行为变化将在成年期恢复。但在一些易感个体，应激或创伤后HPA轴活性的过度增加可能导致其出现精神病性症状或障碍。一项前瞻性研究显示，最终发展为精神病性障碍的高危青少年皮质醇水平显著高于没有发展为精神病性障碍的高危青少年[12]。因此该研究的负责人提出：儿童青少年时期应激所引起的HPA轴活性增加可能促发易感个体某些风险基因的表达，从而引起疾病[13]。

2 童年期逆境与精神分裂症的脑结构异常

HOY等[14]对21例首发精神障碍患者进行磁共振检查，结果显示在这些患者中童年期创伤与左侧海马体积减少以及杏仁核体积减少相关。CANCEL等[15]对21例单一用药且病情稳定的精神分裂症患者及30名正常对照进行磁共振研究，结果显示童年期情感忽略与精神分裂症患者前额叶灰质体积呈负相关，特别是右背外侧前额叶，推测童年期情感忽略可能通过改变大脑特定部位的发育而影响精神分裂症的精神病理改变[15]。但是该研究为横断面研究，无法明确与童年期情感忽略相关的前额叶灰质体积减少是发生在精神分裂症起病前还是起病后，该推论还有待进一步的前瞻性研究来验证。

3 童年期逆境与精神分裂症的神经递质异常

3.1 多巴胺多巴胺活性增加与精神病性障碍相关。多巴胺活性增加能引起或恶化精神病性症状，多巴胺激动剂能引起精神症状，多巴胺拮抗剂包括典型抗精神病药（主要作用于D2受体）及非典型抗精神病药（部分作用于D2受体）被用于治疗精神病性症状。

动物实验发现，与母鼠分离的大鼠幼崽到成年期时前额叶皮层和杏仁核多巴胺能活性升高[16]。PRUESSNER等[17]筛查120名健康大学生，对报告童年期母亲照料最好的5名受试者和最差的5名受试者进行正电子发射断层扫描，结果显示与童年期母亲照料最好的受试者相比，报告童年期母亲照料差的健康大学生在心理应激时，唾液皮质醇水平和纹状体多巴胺水平更高，而且多巴胺和皮质醇水平呈正相关。

因此，有学者提出[5]：应激和早期创伤可能会引起糖皮质激素释放长期增加，从而导致多巴胺分泌增加，或恶化原来就适应不良的多巴胺系统功能，在正性反馈下，多巴胺活性增加能进一步增加HPA活性和糖皮质激素释放，这种正性反馈可能是产生精神症状的重要机制，也能解释早期创伤和精神分裂症关系。

3.2 其他神经递质动物实验显示，应激会影响谷氨酸、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）和5-羟色胺（sero⁃tonin,5-hydroxytryptamine,5-HT）的传递和受体基因表达。例如，急性应激能增加海马和其他脑区谷氨酸水平[18]；应激能减少海马、纹状体内5-HT2A受体mRNA含量[19]。谷氨酸、GABA和5-HT等神经递质在精神分裂症病理机制中的作用已得到广泛接受。因此，有学者提出：早期创伤可能在精神分裂症神经递质系统异常中发挥作用，从而介导应激对海马和大脑其他区域造成的神经毒性作用[5]。这一推论也有待进一步研究验证。

4 童年期逆境与精神分裂症脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）异常

近年来很多研究发现BDNF与精神分裂症密切相关，精神分裂症患者背外侧前额叶BDNF蛋白和mRNA水平降低[20]，海马CA4区域BDNF蛋白和mRNA水平也显著降低[21]。而BDNF水平会因应激而降低。THELERITIS等[22]对首发精神障碍患者进行研究，有童年期躯体虐待史的患者血浆BDNF水平低于无虐待史患者及正常对照。动物实验显示应激能减少BDNF mRNA在海马的表达[23]。母亲剥夺也能产生相似的长期影响[24]。母亲的虐待能引起前额叶BDNF mRNA水平长期显著减少[25]。有学者推测BDNF可能通过引起神经可塑性适应不良的变化而在创伤和精神分裂症之间起作用[5]。

5 童年期逆境与精神分裂症炎性细胞因子异常

近年来精神分裂症与感染和免疫的关系越来越受重视[26]。DI NICOLA等[27]研究显示，首发精神障碍患者许多炎性细胞因子的血浆浓度都高于正常对照，而有童年期创伤的患者肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）mRNA水平显著高于无创伤的患者。另一项研究显示，有童年期创伤的精神分裂症患者白介素-6（interleu⁃kin,IL-6）和TNF-α水平高于无童年创伤史的患者，而且TNF-α水平与创伤程度相关[28]。童年期创伤可能影响精神分裂症的“促炎表型”[5]。

6 童年期逆境与遗传的相互作用

目前一些研究支持某些基因多态性可能影响童年期逆境与精神分裂症的关系。AAS等[29]对323例精神分裂症谱系障碍和双相障碍患者进行研究，探索童年期创伤和BDNF基因Val66Met多态性与疾病的关系。结果发现，童年期创伤和Met等位基因都与患者BDNF mRNA水平降低相关，经历童年期高水平创伤且携带Met等位基因的患者BDNF mRNA水平较仅携带Met等位基因或仅经历高水平童年期创伤的患者更低；携带Met等位基因且报告较多童年期创伤（尤其是躯体虐待和性虐待）的患者，海马CA2/3和CA4及齿状回体积显著减少[29]。他们的另一项研究也发现经历高水平童年期创伤且携带Met等位基因的精神分裂症谱系障碍患者和双相障碍患者与Val/Val纯合子患者相比，认知功能更差，海马结构异常更明显[30]。GREEN等[31]研究童年期逆境及儿茶酚胺氧位甲基转移酶（cate⁃chol-O-methyltransferase，COMT）Val(158)Met多态性对精神分裂症患者（n=617）症状及认知功能的影响。多元回归分析结果显示对于阳性症状，基因型和童年期躯体忽视有显著的相互作用；对于阴性症状，基因型和童年期情感忽视有显著的相互作用。与没有童年期逆境的Met纯合子患者相比，有童年期躯体忽视经历的Met纯合子患者阳性症状更重，而有童年期情感忽视经历的Met纯合子患者阴性症状更重[31]。另一项研究显示，经历高水平童年期创伤且5-HT转运体基因启动子区域SLC6A4多态性ss纯合型的精神病性障碍患者认知功能显著较其他患者差[32]。上述研究结果提示，诸如童年期逆境之类的环境因素可能与遗传易感因素共同作用，从而促进精神分裂症的发生。

有研究发现在首发精神分裂症患者中经历高水平童年期虐待和创伤者长散在重复序列-1（long interspersed nuclear element，LINE-1）甲基化水平较低，童年期逆境可能与首发精神分裂患者总的甲基化水平降低有关[33]。最近一项研究发现幼年时被母亲虐待的大鼠BDNF基因DNA甲基化水平发生改变，从而引起前额叶BDNF mRNA表达减少，并发现BDNF基因DNA甲基化水平的改变从婴儿期一直持续到成年期[34]。这些DNA甲基化改变可能是童年创伤导致精神分裂症相关神经生物学异常的表观遗传机制。

7 小结

大量证据支持童年期逆境与精神分裂症的发病机制有关。童年期逆境可能通过HPA轴功能异常、神经递质异常等机制引起精神分裂症。早期应激或创伤可能通过特定的表观遗传作用，如不同基因DNA甲基化改变（如BDNF基因），而引起与精神分裂症有关的神经生化改变。这些假说都有待进一步的验证。

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1 童年期逆境与精神分裂症的HPA轴功能异常

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.11.012

（E-mail：yasongdu@163.com）

R749.3 (

2016-04-11）

A （责任编辑:肖雅妮）

很多回顾性的研究都发现精神分裂症患者童年期创伤的发生率很高[1]。Meta分析显示精神障碍患者童年期性虐待、躯体虐待及情感虐待的发生率分别为26.3%（95% CI：21.2%～32.2%）、38.8%（95%CI：36.2%～42.4%）和34%（95%CI：29.7%～38.5%）[2]。一项随访2年的前瞻性调查（n=4045）显示，童年期创伤显著增加成年期出现阳性精神症状的风险（OR=11.5，95%CI：2.6～51.6）[3]。童年期逆境不仅增加罹患精神分裂症的风险，还与更早的首发年龄、更严重的临床症状及认知功能损害等相关[1]。因此，探索童年期逆境通过何种机制影响精神分裂症的起病及临床症状对于早期预防及干预精神分裂症有重要的意义[4]。目前国内外已进行不少探索童年期逆境对精神分裂症影响背后机制的临床及基础研究，主要认为童年期逆境可能与下丘脑—垂体—肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能紊乱、不同神经递质系统功能异常及海马损伤等因素相互作用，从而影响精神分裂症的起病[5]。本文旨在综述童年期逆境与精神分裂症机制研究方面的新进展。

动物母婴长期分离常常被用来模拟人类的童年期逆境。研究显示，大鼠幼崽长期和母鼠分离后会出现糖皮质激素水平增高以及促肾上腺皮质激素释放激素的升高[6]，从而导致海马内糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor，GR）水平下降[7]，这样海马至HPA轴的负反馈就减少。HPA轴功能过度活跃又会使个体对环境中的应激感应过度，进一步促进海马的神经毒性[6]。同样，研究也发现在各个年龄阶段的受试者中，童年期逆境都与海马体积降低及HPA轴功能异常相关[8]。

* 上海交通大学医学院附属精神卫生中心儿童青少年精神科（上海 200030）