超声心动图评价放射性心脏病的现状及进展

蔡晓红 熊云涛 张卫林 曹礼庭



超声心动图评价放射性心脏病的现状及进展

蔡晓红 熊云涛 张卫林 曹礼庭

辐射损伤；心脏病；心包炎；心肌疾病；冠状动脉疾病；心脏瓣膜疾病；心脏传导阻滞；超声心动描记术，多普勒，彩色；超声心动描记术，三维；超声心动描记术，压力；斑点追踪成像；综述

胸部放射治疗在食管肿瘤、乳腺癌、肺癌、霍奇金淋巴瘤等的治疗中发挥着重要作用。心脏是胸部放射治疗时的受累器官。在过去几十年内由于胸部肿瘤患者的存活率提高，使得观察放疗引起的心脏并发症成为可能，在霍奇金淋巴瘤和乳腺癌进行放射治疗的患者中，心脏毒性居非肿瘤性死亡原因的首位[1-2]。胸部放疗引起的心脏并发症包括心包炎、心肌病变、冠状动脉病变、瓣膜病变、传导系统损伤等，统称为放射性心脏损伤或放射性心脏病（radiation-induced heart disease，RIHD）[3-4]，常发生于放疗后几年至几十年。放射性心脏损伤发生的危险因素包括放射总剂量＞30 Gy、放射单次剂量＞2 Gy、大面积的心脏照射、受照射暴露的年龄小、暴露后的存活时间长、放疗时同期化疗、糖尿病、高血压及已患心脏病等[5]。Bouillon等[6]对4456例乳腺癌患者进行了28年的随访发现，左侧胸部放疗患者死于心血管疾病是右侧放疗患者的1.56倍。

目前多采用心电图、心肌酶谱、超声心动图、心脏MRI、心脏CT等方法监测RIHD，其中心脏超声因价廉、无辐射、可动态观察等优点备受关注。超声心动图评价RIHD的类型有常规二维、M型、多普勒超声心动图、组织多普勒、应变及应变率成像、三维超声心动图、负荷超声心动图等，尤其是新近出现的斑点追踪技术，可以全方位地评价心脏的运动状态，且无角度依赖，可发现早期心脏损伤。目前关于评价RIHD的研究较少，现就RIHD的分类及超声心动图评价RIHD的现状及进展做一综述。

1　RIHD的病理分类

1.1放射性心包炎 急性心包炎是放疗后最早出现且最常见的心脏并发症，包括渗出性心包炎和限制性心包炎。放疗后心包最容易受到损伤[7]。临床上，心脏放射治疗数周后常发生急性心包炎[8]，这是由于微血管损伤，通透性增加，蛋白渗出所致。患者常表现为胸痛、发热、心动过速及心电图异常等，症状通常较轻微，大多数可以自行缓解，10％～20％的患者在放疗后5～10年发展成为慢性心包炎或限制性心包炎[9]。心包短期内大量积液较少见，一旦发生则危及患者生命。心包积液的特点常为纤维粘连、高蛋白及血清炎性指标。心脏受照射的体积及照射剂量与患者症状严重程度相关。

1.2心肌损伤 心肌损伤的特点是弥漫性的、非特异性的间质纤维化，左心室前壁最易受累。心脏室壁顺应性降低及心肌传导系统损伤导致心肌广泛纤维化，其与左心室舒张功能障碍有关。舒张功能障碍与压力诱导的心肌缺血相关，有舒张功能的患者预后较差，无事件生成率较低。放射性心肌病通常无症状，通常在放疗结束后10年以上的常规随访中被发现[10]，其严重程度与使用阿霉素化疗药、辐射剂量＞30 Gy及心脏大面积暴露于照射区有关。Dogan等[11]的研究表明，放疗后4个月心肌细胞凋亡数及退变数增加，血管周围及间质纤维化，放疗后6个月心肌损伤加重，此表现在毛细血管内皮细胞和心肌细胞最明显，由此导致心肌静息时灌注下降，同时也是预测心肌损伤的指标。

1.3冠状动脉病变 冠状动脉病变见于胸部放疗后长期存活者，难与自然进程的粥样硬化区别，两者的发生机制类似，尽管两者的冠状动脉形态学有一些差异，但并不能依赖这些细微差异来区分两者。放疗常累及左冠状动脉主干[12]，其次是右冠状动脉开口处和左冠状动脉前降支，与自发的冠状动脉心脏病不同。放疗引起的粥样斑块较自发的粥样斑块纤维成分多、脂质成分较少。冠状动脉开口处狭窄是典型辐射诱导的冠状动脉病变。心肌梗死是霍奇金淋巴瘤患者心源性死亡的主要原因，主要与微血管及心肌细胞缺血缺氧、坏死，间质纤维化有关。Seemann等[13]认为内皮细胞活化、功能不全可能与细胞屏障破坏、后期氧化应激和炎症所致微出血相关，也可能与放疗有关，与缺氧无必然关系。

1.4瓣膜病变 瓣膜病变包括瓣膜纤维化和钙化，心脏瓣膜常由放疗引起胶原沉积致心内膜纤维化，导致瓣膜关闭不全，狭窄发生较少[14]。左侧瓣膜受累较多，可能与接近辐射源和血流动力学特点有关[3]。Heidenreich等[10]的研究表明放疗前无症状的患者接受辐射剂量＞35 Gy后，6％出现临床上典型的功能不全，26％出现主动脉瓣中度反流，是正常对照组的34倍。Desai等[15]研究173例经历心胸外科手术的RIHD患者，结果表明主动脉瓣根部和二尖瓣前叶结合处厚度超过6mm与放疗后明显增加的死亡率有关，是高死亡率的独立预测指标。

1.5心脏传导异常 心肌纤维化可能影响心肌电传导，心律失常和植物神经功能障碍，心肌缺血也可以引起传导系统损伤，导致心律失常和传导阻滞。异常类型有房室传导阻滞、病窦综合征、QT间期延长、室上性心动过速、室性心动过速。右束支传导阻滞较左束支传导阻滞多，可能与右心室位置靠前，受辐照较多有关。室性心律失常在纵隔放疗后患者中发生率高达50％，常继发于心室纤维化[16]。无症状患者中，异常心电图常表现为左、右束支传导阻滞及I度房室传导阻滞，可能与心肌纤维化和冠状动脉病变有关[17]。

2　超声评价RIHD 的现状

2.1常规超声心动图 超声心动图对心包积液定量、心包压塞或缩窄性心包炎评估有重要价值[18]。M型或二维超声主要通过测量左心室射血分数以评价左心室的收缩功能。Erven等[19-20]发现常规超声心动图评价乳腺癌放疗后患者左心室收缩及舒张功能，放疗前后无明显变化。

三尖瓣环收缩期位移是评价RIHD右心室收缩功能较敏感的指标。但对于心脏手术后、右心室局部收缩功能异常或三尖瓣大量反流者，三尖瓣环收缩期位移的可重复性较差[21]。

多普勒超声心动图根据瓣口舒张早期、晚期峰值流速（E峰、A峰）、E/A值、E波减速时间及等容舒张时间等结合肺静脉、肝静脉频谱评价心室舒张功能。Heidenreich等[22]研究282例霍奇金淋巴瘤患者（放疗剂量＞35 Gy），其中左心室舒张功能轻度异常26例（9％），中等异常14例（5％）；左心室舒张功能障碍患者出现负荷诱导的心肌缺血的几率约为23％，高于左心室舒张功能正常者出现负荷诱导的心肌缺血的几率（11％）。Adams等[23]采用多普勒超声心动图评价37例霍奇金淋巴瘤患者放疗后的左心室舒张功能，发现22％的患者出现明确的左心室舒张功能降低。另外，彩色多普勒可对瓣膜关闭不全进行半定量估测。

2.2组织多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI） TDI通过测量二尖瓣、三尖瓣环收缩期运动速度（ś）评价心室整体收缩功能；测量二尖瓣、三尖瓣环舒张早期运动速度（é）、舒张晚期运动速度（á）及é/á值、E峰/舒张早期运动速度（E/é）评价心室整体舒张功能。姜志荣等[24]研究放疗后患者房室瓣环及右心室游离壁ś、é比放疗前降低，á升高，其中以放疗联合蒽环类化疗药组明显；而常规超声检查分别仅有34例（28.3％）、12例（10％）出现左、右心室舒张功能异常，提示TDI技术能更早、更敏感地评价RIHD。郭建锋等[25]研究了21例胸部放疗后1 d氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）增高，放疗后三尖瓣环ś、é减低，á和E/é升高，而常规超声指标放疗前后无差别，提示TDI联合NT-proBNP可早期评价放疗后右心功能损伤。

使用TDI测量的Tei指数是一种定量评价心脏收缩和舒张功能的指标。既往研究[25-27]表明全程放疗前后左心室射血分数无显著差异，而Tei指数逐渐升高，差异有统计学意义（P＜0.05），提示Tei指数能较敏感地检测放疗对心功能的影响。Tei指数联合NT-proBNP可早期评价放疗后右心功能损伤[25]，但Tei指数受心律失常、永久起搏器或图像质量等的影响。

2.3应变及应变率成像 基于TDI的应变及应变率成像可准确评价心脏收缩、舒张功能。Erven等[19]发现左侧乳腺癌患者放疗后应变值及应变率降低，放疗8个月后降低最明显，而常规心动图放疗前后无变化。Erven等[20]的研究表明，节段心肌放射剂量超过3 Gy，放疗结束时和放疗结束2个月后，乳腺癌患者节段心肌应变值均降低；接受左侧胸部放疗的乳腺癌患者，心尖节段的应变值较基底段及中间段降低明显。常洪仿等[28]的研究表明放疗结束时（放射剂量＞50 Gy）前间隔、前壁、后壁的收缩期最大应变率、舒张早期最大应变率较对照组明显减低，提示应变率成像能较早、较敏感地评价胸部放疗后心功能的损害。但基于TDI的应变及应变率成像有角度依赖性，重复性较差，临床应用受到一定的限制。

3　超声评价RIHD的新技术与其他技术

3.1二维斑点追踪技术（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI） 通过连续追踪心肌内声学斑点的运动轨迹，定量分析心肌的运动位移、速度、应变、应变率及心脏旋转角度等，可更加准确、全面地评价心肌各方向的运动状态。2D-STI无角度依赖，可准确量化应变及心脏收缩功能，适合不同的超声检查者对肿瘤患者的随访检查手段[29]。Tsai等[30]的研究表明霍奇金淋巴瘤患者放疗后20年，放疗联合蒽环类组及单纯放疗组（或放疗联合其他化疗组）2D-STI的圆周应变值、整体纵向应变值均有降低，尤以放疗联合蒽环类组降低明显。王娜等[31]的研究表明放疗达一定时间及剂量时，被照射心肌节段的圆周应变值、径向应变值较放疗前明显降低，提示2D-STI可以早期发现RIHD。

3.2三维斑点追踪技术（three-dimensional speckle tracking imaging，3D-STI） 3D-STI是在2D-STI的基础上结合实时三维超声，在立体空间对心肌组织进行追踪的新技术，具有较准确的空间结构定位特征，已开始应用于实验和临床研究中[32]。Nesser等[33]采用3D-STI测量的左心室舒张末期容积、收缩末期容积与心脏MRI测量值的相关性较2D-STI测量值好，观察者内变异和观察者之间变异低，并且3D-STI比2D-STI分析更快速[34-37]。基于3D-STI的面积应变参数与左心室收缩功能参数相关性好，观察者内变异小，重复性好[38-39]。Fontana等[40]认为相比于TDI，STI切实可行，重复性高，可成为临床随访患者的重要手段。张帅等[41]采用3D-STI评价32例乳腺癌患者蒽环类化疗4个周期后的心脏功能，发现左心室整体圆周应变、整体面积应变、舒张早期整体面积应变率低于化疗前，差异有统计学意义。

3.3实时三维超声心动图（real-time 3D echocardiography，RT-3DE） RT-3DE比2DE更能发现儿童肿瘤治疗后的心脏异常，RT-3DE测量的左心室不同步指标更能有效评估长期阿霉素治疗和心脏放疗后的心脏损伤[42]。RT-3DE可清楚直接地显示瓣膜，排除球囊扩张术后瓣膜的瓣膜连接点融合的缺失[43]。RT-3DE与其他新技术结合应用有很好的前景，如RT-3DE与TDI结合而发展的实时三平面组织同步成像技术，与STI结合产生的3D-STI，能在同一心动周期对心肌进行定量分析，可早期客观地评估心肌的局部和整体运动功能，具有较好的应用前景。

3.4负荷超声心动图 在纵隔放疗后无症状霍奇金淋巴瘤患者中，室壁中-重度运动功能减退发生率约为17％（放射总剂量＞35 Gy）[16]。Heidenreich等[16]的研究表明294例纵隔放射后（放射总剂量＞35 Gy）无症状的霍奇金淋巴瘤患者，负荷超声心动图发现严重冠状动脉病变、3支冠状动脉病变或者左主干冠状动脉严重病变的发生率约为2.7％，7.5％的患者狭窄率＞50％。同时，经过平均6.5年的随访，23例患者发展为典型的冠心病，其中急性心肌梗死10例。

综上所述，评价RIHD的超声心动图技术很多。常规心脏超声结合组织多普勒超声可更早地发现RIHD，应作为临床的常规随访手段。3DE超声心动图可更好地显示放疗导致的瓣膜狭窄及关闭不全，可作为2DE的重要补充。应变及应变率成像、STI、负荷超声心动图敏感性更高，尤其是STI可全方位评价心脏的运动状态，可早期发现心脏损伤，但是目前相关2D-STI研究RIHD的国内外文献较少。3D-STI已开始用于其他领域研究，在评价化疗药物所致的心脏损伤中有相关报道，评价RIHD的报道少见，有望成为未来的研究方向。同时，对放疗后长期幸存者，也需要多动态影像技术尤其是超声对其筛查和评价[4]。

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（本文编辑 冯 婕）

R445.1；R730.5

10.3969/j.issn.1005-5185.2016.05.021

四川省南充市科技局项目（其他）。

川北医学院附属医院超声诊断科 四川南充 637000

曹礼庭 E-mail:caoltnc@163.com

2016-03-18

2016-04-19