动态静息态脑功能连接在神经精神疾病中的应用

施若洋　周　滟



动态静息态脑功能连接在神经精神疾病中的应用

施若洋周滟

【关键词】精神分裂症；应激障碍，创伤后；阿尔茨海默病；磁共振成像；静息态；脑功能网络；综述

【作者单位】 上海交通大学医学院附属仁济医院放射科 上海200025

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）采用血氧水平依赖（blood oxygen level dependent，BOLD）法测量脑活动变化时产生的血流动力学和代谢改变来间接反映神经元活动，这项无创性的成像方法已经在神经精神疾病的研究中得到了广泛应用。1995年，Biswal等[1]首次证实了在静息态状态下，双侧感觉运动皮层间的BOLD信号存在较强的功能连接。自此，静息态脑功能连接（resting state functional connectivity，RSFC）分析方法已被广泛应用于精神分裂症[2]、创伤后应激综合征[3]、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）[4]、癫痫[5]等神经精神疾病的研究。静息态脑功能成像假设在成像期间所收集信号处于恒定状态，RSFC的运算方法也更类似于模糊地平均化了受检者扫描期间的动态脑功能活动[6-7]。近年研究发现RSFC存在周期性的强度和方向的变化[7-10]。本研究限定检索年限为1980年至2015年5月，以“dynamic resting state functional connectivity”、“dynamic”AND“RSFC”为关键词和“Mental Disorders”、“Substance-Related Disorders”、“Mental Disorders Diagnosed in Childhood”、“Delirium, Dementia, Amnestic, Cognitive Disorders”、“Nervous System Diseases”为Mesh主题词在PubMed检索，得到35篇文献。本文对动态RSFC涉及的基本概念及其在神经精神疾病中的应用进行综述。

1　动态RSFC的发展和常用分析策略

1.1动态RSFC的发展 脑功能连接的静止性假设为所得结果的分析和阐释提供了便利。而基于脑活动自身的动态性[11]，在分析fMRI数据时，可设想脑功能连接的度量值可随时间改变。脑功能连接在任务态[12]、学习[13]、睡眠[14]和麻醉[15]状态下随时间的变化而变化。因此，对于静息态脑功能成像静止性的假设可能忽略了重要的动态信息，而越来越多的研究表明RSFC的内在活动模式随时间呈动态变化[7-9, 16-17]。

经典的功能连接分析测量较长时间段内信号的相互关联，这样提供了一个静止的脑活动模式[1]。然而，新兴理论技术和既往实验观察都认为人脑连接更接近于随时间的动态变化，并与正在进行的有节奏的活动有关[18]。近年来在人、猕猴和大鼠[17]的实验研究中均观察到脑功能连接存在非静止的活动，且变化时间很短。因此，动态功能连接技术最近被提出以探索脑网络的重建，且被证实在研究大范围脑功能连接且在不同状态下的变化更有价值。Chang等[8]的研究表明后扣带回和默认网络（default mode network，DMN）其他节点的相关性与功能连接时相会随时间而改变，揭示了RSFC的非静止性，聚类分析人脑功能网络显示出其动态性[9]；并且即时电生理学和fMRI记录也表明随时间变化的RSFC具有其神经生理学依据[16]。要解释基于fMRI时间序列所计算出的功能连接随时间变化的度量指标并不容易。低信噪比、非神经变化所引起的噪声（如心跳、呼吸带来的生理噪声和机器不稳定性）会引起BOLD信号随时间改变，从而导致功能连接度量指标的改变[19-20]。此外，由于功能连接在空间上有重叠（即单个节点的时间序列可在多个网络中部分相关），某一特定网络中涉及的2个区域之间的功能连接可能会因为网络重叠的时间序列而不能适度分离[20]。

1.2动态RSFC的常用分析方法 态动RSFC的常用分析方法有滑动时间窗技术和时间-频率相干分析，用于获得区域间成对的同步变化，常与聚类法结合运用；而单容积共激活模式（在基于种子区域的相关性分析和独立成分分析的原则上，观察到在一个种子区域内部分的信号强度升高时也可显示其余体素的一系列共同激活模式）、BOLD重复序列活动和独立成分分析法则用于识别多变量水平的同步变化模式。目前还不能确定哪种技术最能显示动态相关特性，但滑动时间窗技术在动态功能连接中最为常用[7]，该方法选定窗宽固定的时间窗，并以时间窗内的数据点来计算感兴趣区域的功能连接度量指标。该方法可以定量测量选定指标在扫描期间随时间的变化。

2　动态RSFC在正常人中的研究

动态RSFC目前在动物实验[21]和正常人[9]中均有相关研究。虽然目前对于其生物学机制尚缺乏直接实验证明，分析方法也仍需进一步优化，但这些研究仍可充分证明动态脑功能连接可显著深化人们对脑功能的认识。Leonardi等[22]对24名正常青年成人分别进行了模拟动态、动态任务态和动态静息态的功能连接分析，得出重叠的功能连接模式为最佳的分析方法，其显著呈现了对于工作记忆至关重要的执行控制网络成组的内外交替转变。既往研究[9,19,22]以空间独立成分分析、滑动时间窗相关性和窗口相关矩阵的k均值聚类为基础评估了大样本青年成人（n=405）的静息态数据的全脑动态功能连接，发现动态功能连接与静息态功能连接模式中数据有部分不同，并对大规模网络存在交互性提出了质疑。总之，对功能连接随时间变化的研究可揭示不同神经系统间的功能和灵活性，而对这些动态的进一步研究能深化人们对于行为转变和自身适应过程的理解。

3　动态RSFC在神经精神疾病中的应用

3.1精神分裂症 精神分裂症相关的RSFC研究已有很多，Karbasforoushan等[2]对14篇有关精神分裂症静息态DMN的改变总结后发现各研究结果并不一致：其中9篇报道DMN功能连接增强，包括扣带回皮层后部和额前皮质中部连接；额叶中部/眶部和基底节，脑岛及额前皮质的连接；扣带回皮层后部和后颞叶皮层连接等；7篇报道功能连接减低，包括额前皮层中部和扣带回皮层前部，扣带回皮层后部和海马等；而初步研究发现听觉/语言网络和基底核的功能连接改变与听觉-语言幻觉和妄想等特定的临床症状相关。Sakoğlu等[23]和Damaraju等[6]评估了精神分裂症患者的动态功能连接变化。Damaraju等[6]采用滑动时间窗技术和k均值聚类以测量5个分离的功能连接态。静态连接分析显示出与正常对照相比，患者丘脑和感觉网络间连接增强，而听觉、感觉运动和视觉网络间连接减低。动态分析则发现精神分裂症患者较健康对照在大范围强连接上所需时间更短，异常连接模式在这些连接区域间更明显，尤其表现在皮层-皮层下拮抗和感觉网络连接增强，上述发现在其他功能连接中表现并不显著。

3.2创伤后应激障碍（post-traumatic stress disorders，PTSD）Peterson等[3]对11篇PTSD的静息态脑功能成像研究作了综述，发现其中5篇报道了DMN中的右侧舌回和右侧颞中回及左侧舌回/扣带回皮层后部连接减弱，而左侧颞下回、右侧颞中回、左侧颞中回/脑岛、左额叶内侧/扣带回皮层前部和右额中回连接增强，且报道了DMN中扣带回皮层后部和双侧杏仁核之间的连接强度，甚至双侧杏仁核之间的连接强度，可以预测PTSD症状的严重程度。而Sripada等[24]则指出DMN和突显网络间功能连接增强，提出可能有大规模脑连接的改变。大量证据表明PTSD患者边缘系统主要结构包括杏仁核和脑岛等对情绪（尤其与创伤相关）的反应发生异常，有研究者开始着手静息态边缘突显网络功能连接的研究，发现PTSD患者左侧脑岛前部与左侧颞上回、右侧海马和右侧杏仁核的功能连接较正常对照显著增强[25]。Li等[26]与Ou等[27]用滑动时间窗技术对PTSD患者行动态脑功能连接分析，其结果与既往研究基本一致[8,20]，Li等[26]以有限状态机建模分析，得出PTSD患者中常见的两个签名功能连接体在正常对照中罕见，据此可从正常对照中区分80%的PTSD患者，而假阳性率仅为2%。Ou等[27]对Li等[26]的数据采用了隐马尔科夫模型[隐马尔科夫模型是一种统计分析模型，可以认为是一个概括的混合模型中的隐藏变量（或变量），它控制的混合成分被选择为每个观察，通过马尔可夫过程而不是相互独立相关。其中通常包含5个基本元素：隐含状态S，可观测状态O，初始状态概率矩阵π，隐含状态转移概率矩阵A，观测状态转移概率矩阵B]建模分析，发现84%的PTSD患者和86%的正常对照被隐马尔科夫模型成功归类，较Li等[26]的研究结果更为精确。动态RSFC在区分PTSD患者与正常对照上优于RSFC，而随着建模方式的深入研究，其在PTSD的研究中将发挥更大作用。

3.3AD 近年多个研究发现AD患者DMN有变化，Zhang等[28]以后扣带回皮质为种子区域，发现AD患者双侧额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮层功能连接降低，而双侧后扣带回皮质、额叶、颞叶和皮层下区域的功能连接呈代偿性增强改变。Sheline等[29]以楔前叶为种子区域发现AD患者双侧额叶、顶叶、视觉皮层和海马的功能连接降低。Jones等[30]采用了基于滑动时间窗技术的功能连接图论法，通过测量随时间变化的模块化度量指标（Q），研究了AD患者脑动态自发活动的异常，结果发现AD患者与正常对照间DMN的不同子网络（即DMN后部、前部、背侧和腹侧）的连接强度存在差异，DMN后部区域连接明显减低[31]。功能连接的时间特性有助于对AD的深入了解，而其结合早期β-淀粉样蛋白等生物标志物的研究可能对AD的早期诊断和预测疾病严重程度有重要意义。

3.4其他神经精神疾病 动态RSFC也已经在其他神经精神疾病中展开研究：Rowe等[32]以动态因果模型对比分析帕金森病患者与正常对照的脑功能连接；Morgan等[33]开展了动态分析了静息态下颞叶癫痫患者痫灶同侧的传播网络，痫灶对侧同区域网络，同区域的跨半球网络和扣带回中线区网络。

综上所述，尽管目前尚不明确动态RSFC是一个多稳态空间中多个分离模式的再现（类似于动态系统中的固定点），还只是沿着一个延续性空间而改变。但近年来已展开了对于分离、有可复性的功能连接及多变量时间序列的探索；且电生理学和计算机科学领域相关知识在动态RSFC中的应用及动态RSFC的可视化研究可进一步帮助人们对它的理解。随着MRI技术和相关统计方法研究的共同进步，动态RSFC这一新方法将在神经精神疾病中发挥更大的作用。

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（本文编辑冯 婕）

【收稿日期】2015-06-04【修回日期】2015-10-22

【通讯作者】周 滟 E-mail: clare1475@hotmail.com

Doi：10.3969/j.issn.1005-5185.2016.01.016

【中图分类号】R445.2；R745.1