脂联素在炎症疾病中的作用

李 渊 房 伟 王 辉 马云涛*（甘肃省人民医院普外五科，甘肃 兰州 730030）

脂联素在炎症疾病中的作用

李 渊 房 伟 王 辉 马云涛*
（甘肃省人民医院普外五科，甘肃 兰州 730030）

脂联素（Adiponectin）是一种主要由脂肪组织分泌的蛋白，因其具有较强的抗炎、抗动脉粥样硬化等作用而受到人们的日益关注。本文将对脂联素主要抗炎机制的研究进展做一综述。

脂联素；抗炎；研究进展

众所周知，脂肪组织是一个独立、具有活性的内分泌器官，可分泌多种脂肪细胞因子［1］。脂联素是其中重要的成员之一。最近几年发现，脂联素具有明显调控炎性反应的作用。因此，大量的动物以及临床实验集中研究并验证了其在炎症性疾病中所发挥的作用。在这篇综述中，我们着重讨论其脂联素主要的抗炎机制。

1　脂联素

脂联素几乎唯一由脂肪细胞分泌。十几年前得到命名，人们发现其在血浆中的浓度可检测，才对其生物学作用产生了兴趣，它的结构与补体C1q很相似，并且发现其在肥胖体内的浓度水平持续降低［2］。健康成年人及老鼠血液循环中脂联素的浓度较高，占血浆总蛋白的0.01%，它的血浆浓度是瘦素的一千倍。人类脂联素血浆浓度范围为：2～30 μg/mL，一般女性比男性高。人类脂联素的基因编码已绘制到染色体3q27［3］。血浆中，脂联素以3种形式存在：三聚体、六聚体、高相对分子质量（HMW）多聚体。

动物实验研究显示，脂联素在血液循环中的半衰期是75 min，主要通过肝脏代谢［4］。有证据显示：慢性肾病患者体内的脂联素水平升高，在终末期肾病的动物模型中可以观察到其清除率降低，考虑肾脏可能也有清除脂联素的作用［5］。

脂联素存在三种受体：AdipoR1，AdipoR2以及T-cadherin。AdipoR1分布广泛，但主要分布在骨骼肌，并且与AMPK信号通路的活化有关。AdipoR2几乎分布在肝脏，并且与过氧化物增生激活酶受体通路（PPAR）-α有关［6］。T-cadherin则主要在血管内皮细胞和平滑肌表达。AdipoR1/R2的激活可以增强骨骼肌和肝脏的脂肪酸氧化、增强骨骼肌乳酸的产生，减少肝脏糖异生，增加细胞对葡萄糖的摄取，抑制炎症和氧化应激［7］。T-cadherin的激活可以保护血管内皮细胞免受氧化应激导致的细胞凋亡［8］。

2　脂联素主要抗炎机制

脂联素主要通过激活其三个受体发挥抗炎作用。具体机制包括直接作用于炎性细胞；抑制NF-κB的活化；与肿瘤坏死因子（TNF-α）的相互作用。

2.1脂联素与炎性细胞：外周血中单核细胞、NK细胞、T、B淋巴细胞等均表达脂联素AdipoR1/R2受体［9］。脂联素不仅可阻止髓祖单核细胞的生长，同时抑制成熟巨噬细胞的功能以及巨噬细胞向泡沫细胞的转化［10］；刺激巨噬细胞产生抗炎细胞因子IL-10，抑制TNF-α诱导的单核细胞黏附分子以及内皮细胞表面表达的黏附分子产生，阻止巨噬细胞中Toll样受体介导的NF-κB的活化［11］。

脂联素也可以抑制人类中性粒细胞中氧化产物的产生，Magalang等［12］证明脂联素浓度在0.001～1 mcg/mL的范围内即可抑制自由基的产生，这个浓度明显低于正常生理浓度。然而，中性粒细胞和活化的单核细胞产生的白细胞弹性蛋白酶却可以分解脂联素，其具体机制目前还不清楚［13］。

2.2脂联素和NF-κB：NF-κB在炎性反应中担任关键的角色，其还参与细胞功能的调节，包括应激反应。脂联素对NF-κB通路的作用是复杂的，既有抑制作用，也有激活作用。

最初，高聚体的脂联素被报道在肌细胞中有激活NF-κB通路的作用。脂联素激活NF-κB通路的作用也在血管内皮细胞、纤维母细胞、肝细胞中被观察到［14］。但有另一种观点表明：脂联素抑制NF-κB通路的活化。在脂肪细胞中，脂联素抑制脂多糖诱导的NF-κB的活化，同时抑制内皮细胞中TNF-α诱导的NF-κB通路活化、抑制巨噬细胞中NF-κB通路的活化［15］。

脂联素也可以调节NK细胞的细胞毒性。脂联素通过激活NK细胞中AMPK通路，继而抑制IL-2诱导的NF-κB通路活化，这样仅抑制了由IL-2加强的NK细胞细胞毒活性，而不影响NK细胞本身的细胞毒性［16］。

2.3脂联素与肿瘤坏死因子（TNF-α）：脂联素对炎性反应的抑制作用与TNF-α密切相关。研究发现，TNF-α和脂联素之间存在相互制约的关系，即二者可相互抑制对方的表达和分泌［17］。在脂联素基因敲除的小鼠体内发现，脂肪组织中TNF-α mRNA的水平较正常小鼠显明显升高，血浆中TNF-α的水平也随之升高；相反，病毒介导小鼠TNF-α水平降低时，其体内的脂联素水平反而升高［18］。此外，脂联素还可以抑制巨噬细胞中LPS诱导的TNF-α基因表达。

在多种微生物感染的老鼠脓毒症模型中，血浆脂联素水平与血浆内毒素和TNF-α水平呈负相关。Uji等［19］研究显示：脂联素基因敲除的小鼠比野生型小鼠更易于感染多种微生物而导致脓毒症。

在临床研究中发现，TNF-α和脂联素水平之间呈负相关。Keller等［20］在23例内毒素血症患者中发现，血浆TNF-α和IL-6水平明显升高，然而脂联素水平的变化却无意义。Anderson等同样发现［21］，内毒素血症患者全血中的白细胞、单核细胞以及脂肪组织中的TNF-α和IL-6的水平明显升高，而血浆中的脂联素水平改变却无意义或者呈现一种复杂的分布。尽管，脂联素水平未改变，但在内毒素血症后随即出现的受体下调说明脂联素炎症信号传导功能发生衰退。

3　小 结

脂联素是一种新发现的蛋白，它有着广泛的生理和代谢作用。近年来，其抑制炎性反应的作用备受关注，它不仅可以抑制局部的慢性低水平炎性反应，还可以降低全身炎性反应的水平。然而其在全身炎症和危重病方面发挥的作用仍不是很清楚，需要更进一步的研究。脂联素的抗炎作用已经毋庸置疑，然而如何将其有效地应用到临床治疗中，还需更多、更深入的研究和探讨。

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