中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南：病因、实验室检查和治疗部分解读

罗双红　温　杨　朱　渝　万朝敏　张崇凡



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中国0至5岁儿童病因不明急性发热诊断和处理若干问题循证指南：病因、实验室检查和治疗部分解读

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1　病因不明急性发热儿童的体温高低、发热持续时间和对解热镇痛药的治疗反应是否与严重疾病有相关性

病因不明急性发热儿童的体温高低、发热持续时间和对解热镇痛药的治疗反应与严重疾病的相关性,一直以来都是医护人员和发热儿童家长关注的问题。尽管有前瞻性观察性研究发现，高热(肛温≥41.1℃)儿童中严重细菌感染的发生率(20/103)较高[1]，但限定了“病因不明急性发热儿童”，其体温高低是否与严重疾病存在相关性时，仅检索到3篇相关研究，其中2篇[2,3]为单因素分析，且未行多因素分析排除混杂因素，指南纳入了1篇病例对照研究[4](n=231)，结果显示：在控制了年龄、发热持续时间、排尿异常、呕吐、呼吸急促、外周循环不良和实验室检查(WBC、CRP和尿试纸分析)因素的情况下，1月龄至3岁病因不明急性发热儿童，体温<36.7℃组、～<40℃组和≥40℃组，发生严重细菌感染的风险差异无统计学意义(OR=1.7，95%CI: 0.7～4.0)。结果精确性不高与样本量小有关，由低质量证据降为极低质量证据，结合单中心回顾性研究，推荐意见中以“不能完全凭”来说明1月龄至3岁病因不明急性发热儿童体温高低与预测疾病严重程度的关系。

检索到3篇关于病因不明急性发热儿童发热持续时间与泌尿系统感染相关性的病例对照研究[5～7]，同质的、大样本的、低度偏倚风险的Meta分析(n=2 499)结果显示：<3岁病因不明急性发热儿童发热持续时间≥2d，发生泌尿系统感染的风险是发热持续时间<2 d的2.3倍(OR=2.3，95%CI:1.56～3.33)，证据升级因素效应量OR值虽然较大，但没达到升级条件，亦无降级的因素，病例对照研究为低质量证据，但对证据结果信心很充分。

检索到2篇病因不明急性发热儿童发热持续时间与严重细菌感染发生风险的病例对照研究。①病因不明急性发热的婴幼儿(n=231)[8]，在控制了年龄、发热持续时间、排尿异常、呕吐、呼吸急促、外周循环不良和实验室检查有关因素的情况下，发热时间每增加1 d，并不增加发生严重细菌感染的风险(OR=1.4，95%CI:0.3～6.4)。②病因不明急性发热的婴幼儿(n=81)发热时间≥3 d与<3 d的比较[9]，在控制了外周血WBC计数(≥16×109·L-1或<16×109·L-1)因素的情况下，发生严重细菌感染的风险更高(OR=3.78,95%CI:1.09～13.13)。上述2项小样本量的病例对照研究研究，病例对照研究为低质量证据，结果不精确性降1级，为极低质量证据，且发热持续时间以3 d为界，理论或临床依据不确定，据此对证据信心不足，以“不能完全”来说明发热时间长短与预测严重细菌感染的总体发生风险的关系。

以发热儿童对解热镇痛药的治疗反应(退热快，退热后临床表现改善)判断是严重细菌感染还是良性自限性疾病的研究[10～15]均来自于20年前。解热镇痛药为阿司匹林[10,11]和对乙酰氨基酚[10～15]，总体结论为退热反应不能准确预测严重细菌感染的发生。1篇巢式病例对照研究[14]使用Yale观察量表评价发热儿童对解热镇痛药治疗退热后临床表现(哭声、父母刺激、意识状态、皮肤颜色、脱水状况和对外界反应)，临床表现的改善不是排除隐匿性菌血症的可靠指标，但临床表现不改善可能是预测细菌性脑膜炎的一项指标。阿司匹林可增加Reye's综合征的发生风险，现已不作为退热剂用于发热儿童。当限定目标人群为病因不明急性发热的儿童进行检索，仅有1项病例对照研究[16]，在未控制其他因素的情况下，病因不明急性发热婴幼儿(n=102)服用对乙酰氨基酚(10 mg·kg-1)2 h后，体温下降≤0.8℃与>0.8℃比较，患隐匿性菌血症的风险高(OR=9.2，95%CI: 2.7～32.0)。病例对照研究为低质量证据，在研究局限性(未控制影响因素)存在高度偏倚风险和结果存在非常显著不精确性降2级，为极低质量证据，推荐意见以“不能确定”表明对研究结果非常没有信心。

2　病因不明急性发热儿童进行血常规(WBC和ANC计数)、C反应蛋白(CRP)和降钙素原(PCT)检查的时间及对诊断严重疾病的敏感度和特异度

目前尚无以“感染中毒症状”可以较完美地鉴别严重疾病(包括严重感染)和普通自限性病毒感染。当儿科医生经过完整的病史询问和详尽体格检查后仍不能对急性发热儿童的原因做出初步诊断时，需要借助实验室检查对严重疾病(包括严重感染)进行筛查。目前临床常用来评估严重疾病(包括严重感染)的非特异性实验室检查项目主要是WBC、ANC、CRP和PCT。这些实验室检查对于病因不明急性发热儿童在诊断严重细菌感染中的价值如何？有无选择应用的时间特点？都是临床医生在选择或解释这些检查结果时要考虑的问题。

<3岁病因不明急性发热儿童血常规、CRP和PCT界值对严重疾病的诊断准确性研究文献较多[17～31]。① 对纳入的WBC和ANC的诊断准确性研究进行Meta分析，12篇外周血WBC<临界值15×109·L-1[17～28](n=2 555)和4篇ANC<临界值10×109·L-1[17～19，27](n=1 452)，诊断严重细菌感染可能性均小，汇总敏感度分别为56%、32%和特异度分别为72%、84%。②对纳入的CRP临界值的的诊断性研究进行Meta分析，7篇[17～20， 25～26，29](n=3 208)CRP取临界值20 mg·L-1，诊断严重细菌感染的可能性较小(汇总敏感度为69%，特异度为75%)； 11篇[18,19，21～24，26，28～31](n=3 953)CRP取临界值40 mg·L-1时，诊断严重细菌感染的可能性较大(汇总敏感度为60%，特异度为84%); 2篇[18，19](n=1 276)CRP取临界值80 mg·L-1时，诊断严重细菌感染的可能性很大(汇总敏感度为44%，特异度为95%)。③对纳入的不同PCT临界值的诊断准确性研究进行Meta分析， 4篇[18～20，23](n=1 446)PCT取临界值1 ng·mL-1时，诊断严重细菌感染的可能性较大(汇总敏感度为69%，特异度为89%)； 5篇(n=2 675)[18，19，28～30]PCT取临界值2 ng·mL-1时，诊断严重细菌感染的可能性很大(汇总敏感度为29%，特异度为95%)。

诊断准确性研究为高质量证据，在14个<3岁病因不明急性发热儿童血常规、CRP和PCT界值对严重疾病的诊断准确性研究文献的证据群中 ，11个仅在不一致性降1级，1个在结果不精确性上降1级，1个分别在不一致性和结果不精确性各降1级，1个没有降级因素，除1个证据群为低质量证据，余证据群为中等及以上质量证据，基于同质的、大样本的、低度偏倚风险的Meta分析结果，在推荐意见中主要考察不同实验室指标诊断严重疾病的特异度， 以小、较小、较大和很大来反映血常规、CRP和PCT不同界值对严重疾病的诊断可能性。

尽管临床很关注病因不明急性发热儿童何时进行血常规、CRP和PCT检测对诊断严重疾病有意义，但相关研究少，涉及年龄局限，样本量小。①检索到1项一般情况良好的病因不明急性发热的新生儿(n=99)行血常规和CRP检查时间的诊断准确性研究[17]，行外周血WBC(≥临界值15×109·L-1或<临界值5×109·L-1)、ANC(≥临界值10×109·L-1)和CRP(临界值为20 mg·L-1)检测，在发热12 h之后诊断严重细菌感染的敏感度和特异度较发热12 h之前更优。1项小样本的诊断准确性研究结果，在不一致性(单个研究)和结果存在非常显著的不精确性降3级，为极低质量证据。临床上一般情况良好的病因不明急性发热的新生儿选择恰当的时间进行实验室检查既可以提高临床诊断率，也可避免对新生儿行临床意义不明确的有创检测，推荐意见基于仅有的证据强调了12 h之后较12 h之前行血常规检查诊断严重细菌感染的敏感度和特异度更优，供临床医生选择。②检索到1项[18]<3岁、发热时间<8 h、没有感染中毒症状的病因不明急性发热儿童(n=275)，比较PCT与CRP和血常规对严重细菌感染诊断价值文献。1项小样本的诊断准确性研究结果，CRP和血常规在不一致性(单个研究)和结果存在显著的不精确性降3级，为极低质量证据，PCT在不一致性(单个研究)降1级，为低质量证据。推荐意见考虑到，发热的早期(8 h以内)没有感染中毒症状时，实验室检测指标可以帮助临床医生筛查严重感染的可能，虽然发热8 h内行PCT检查较CRP和血常规检查诊断严重细菌感染价值更大，可作为预测严重细菌感染的指标之一，但考虑PCT较CRP和血常规检测费用高，血常规中的WBC及ANC在诊断严重细菌感染中也有一定的价值，且社区医院不具备PCT检测条件，故不推荐作为早期严重细菌感染的常规筛查，可根据患儿的实际情况，在适当的时候选择应用。

3　病因不明发热儿童行PCT检查的临床经济学评价

如何使有限的卫生资源得到合理的应用，实现临床诊断方案的优化优选。英国一项关于PCT的卫生经济学评价，基于6篇诊断准确性研究文献的Meta分析[32](n=881)结果显示： 病因不明急性发热儿童进行PCT+WBC+CRP检测以早期诊断脑膜炎球菌病，人均成本(诊断+住院治疗+后期随访)为3 061欧元，脑膜炎球菌病的早期正确诊断率为78.5%，较WBC+CRP检测人均成本3 476欧元，早期正确诊断率73.4%，不仅平均成本减少了415欧元，而且早期正确诊断脑膜炎球菌病的患儿增加了5.1%，总体人群早期诊断治疗脑膜炎球菌病的增量成本效果比为-8 137(-415/0.051)欧元，即每多正确诊断1例脑膜炎球菌病患儿节约8 137欧元。因此，PCT+WBC+CRP检测可提高早期诊断脑膜炎球菌病准确率，从而降低病因不明急性发热儿童总体人群的诊断治疗费用。这是本指南中唯一没有依据GRADE进行分级的证据，因为涉及卫生经济学的Meta分析难以用GRADE的升降级因素衡量，鉴于这是一个与临床密切相关的卫生经济学研究结果，指南保留了这一证据，没有产生推荐意见，仅给出了研究结论供临床医生参考。

0～5岁病因不明急性发热儿童中，严重细菌感染的发生部位以泌尿系统感染、肺炎、菌血症和脑膜炎最常见[33～46]。对于病因不明急性发热儿童，除了评估其发生严重细菌感染的风险，还需进一步确定其发生严重细菌感染的部位。由于缺乏特异性临床表现，病因不明急性发热儿童发生严重细菌感染呈隐匿性，需要借助实验室检查明确诊断，选择这些实验室检查之前，除考虑这些隐匿性严重细菌感染的流行病学特点外，还需考虑实验室检查方法的诊断价值，并权衡其他利弊相关因素。

4　病因不明急性发热儿童中隐匿性泌尿系统感染的筛查

相比隐匿性肺炎、菌血症、脑膜炎等严重细菌感染，20世纪90年代才认识到泌尿系统感染在<5岁的发热儿童中发生率很高，尤其在病因不明的急性发热儿童，隐匿性的泌尿系统感染比其他严重细菌感染更为常见，且75%系急性肾盂肾炎引起，包括没有先天性泌尿系统发育异常的儿童，其中27%～64%会引起肾脏瘢痕[47]。但由于小年龄儿童(尤其是幼儿)发生泌尿系统感染时，常缺乏与泌尿系统感染相关的特异性临床表现，而以发热、恶心、呕吐和食欲不振等为主要临床表现，因此很容易被漏诊。

限定目标人群为病因不明急性发热儿童和泌尿系统感染进行检索，仅检索到1项病例对照研究(n=945)[48]，年龄≤1岁、肛温≥38.3℃(腋温≥37.4℃)的发热儿童中，病因不明[7.5%(34/454)]与有明确感染原因[3.5%(15/429)]的儿童比较，泌尿系统感染的发生率高(OR=2.2，95%CI:1.20～4.16)；女婴[8.8%(37/419)]较男婴[2.5%(13/526)]泌尿系统感染的发生率高(OR=3.8，95%CI:2.0～7.3)。患泌尿系统感染的儿童主要临床表现是呕吐、腹泻、激惹和进食减少，均无特异性，与没有患泌尿系统感染的儿童相比，上述临床表现的发生率差异并无统计学意义。患泌尿系统感染的49例儿童中，12例有泌尿系统发育异常，膀胱输尿管反流7例、肾盂肾盏扩张2例、肾发育不良、双侧输尿管积水和输尿管重复畸形各1例。致病菌主要是大肠埃希菌和肠球菌，其他有肺炎克雷伯菌和凝固酶阳性的葡萄球菌。1项针对发达国家和地区0～24月龄病因明确或病因不明发热儿童泌尿系统感染发生率横断面调查的Meta分析(n=21 005)结果显示[49,50]，泌尿系统感染的汇总发生率为7.0%(95%CI: 5.5%～8.4%)；0～12月龄发热儿童泌尿系统感染发生率最高达7.2%，最低至5.4%。病例对照研究为低质量证据，鉴于中等样本量的病例对照研究，结果存在不精确性降1级，为极低质量证据，也鉴于女婴较男婴泌尿系统感染的发生率效应量较大(OR=3.8，95%CI:2.0～7.3)，给予升1级。推荐意见对证据信心一般，但综合尿常规为无创、低成本检查以及对患儿的方便性等因素，弱推荐常规行尿常规检查。

在对隐匿性泌尿系统感染的筛查方法中，1项诊断准确性试验[51](n=6 394)结果显示，尿常规检查(WBC>10·HP-1或细菌数>1·HP-1)和尿试纸筛查诊断病因不明急性发热儿童泌尿系统感染的敏感度(90.3%和90.8%)和特异度(91.3%和93.8%)均好。诊断准确性研究为高质量证据，仅在不一致性降1级，为中等质量证据。尿试纸较尿常规价格便宜、方便、准确性高，容易被患儿及家长接受，推荐意见对证据信心充分，近年来在国外和中国香港地区也广泛使用来尿试纸筛查儿童泌尿系统感染。

5　病因不明急性发热儿童中隐匿性肺炎的筛查

1篇病例对照研究[52]回顾性分析显示，≤2岁急性发热儿童，无和有下呼吸道感染症状体征者相比，X线胸片阳性率[2.7%(95%CI: 0.1%～14.2%)vs20.6%(95%CI: 12%～32%)]，OR=0.11，95%CI: 0.01～0.85；该研究前瞻性地对≤2岁121例无下呼吸道感染症状和体征的病因不明急性发热儿童行X线胸片检查，阳性率为0(0/121，95%CI: 0～3%)。即使对有急性下呼吸道感染的患儿，常规X线胸片检查对于其临床管理的意义有限。病例对照研究为低质量证据，在局限性和不精确性降3级，为极低质量证据。尽管从1次适宜的X线检查获取的协助疾病诊治的益处远大于1次X线照射的风险，但仍需努力减少患儿不必要的电离辐射暴露，儿童相对成年人对电离辐射更为敏感，接受相同单位剂量的电离辐射后致癌风险更高，如使用成人的曝光设备检查儿童会导致电离辐射过量。因此基于以上利弊关系，无下呼吸道疾病症状和体征时，强不推荐病因不明急性发热儿童常规行胸部X线检查。

6　病因不明急性发热儿童中隐匿性菌血症的筛查

疫苗接种史是筛查病因不明急性发热儿童发生隐匿性菌血症时需要考虑的因素。20世纪末，发达国家普遍接种流感嗜血杆菌结合疫苗，使得<5岁儿童侵袭性b型流感嗜血杆菌感染的发生率从41/10万降至1.6/10万[53,54]，降低了96%，肺炎球菌成为<5岁儿童侵袭性细菌感染的主要致病菌。21世纪以来自美国、西班牙大样本横断面调查结果显示， 3月龄至3岁一般状况良好(无感染中毒症状)的病因不明急性发热儿童，隐匿性菌血症汇总发生率：肺炎球菌结合疫苗(PVC)接种前6.8%[55]，接种后为0.4%(43/10 860)，95%CI: 0.3%～0.53%；隐匿性肺炎链球菌菌血症汇总发生率：接种前1.9%(25/1319)，95%CI: 1.2%～2.8%；接种后为0.4% (56/15163) ，95%CI: 0.3%～0.5%。病原学分析结果同时显示， PVC接种前，隐匿性菌血症的主要病原菌是肺炎球菌；PVC接种后，隐匿性菌血症的病原菌为以下3钟情况：①未曾接种过PVC的患儿，病原菌仍以肺炎球菌为主；②接种过7价PVC的患儿，病原菌为疫苗未覆盖的肺炎球菌血清型和其他致病菌；③接种过13价PVC的患儿，病原菌为其他致病菌(大肠杆菌、脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、沙门氏菌、粪肠球菌、克雷伯氏菌和肺炎克雷伯菌等)。横断面研究为低质量证据，PVC接种后隐匿性菌血症和隐匿性肺炎链球菌菌血症汇总发生率，量效关系明显而且效应量大升2级，为高质量证据。结合中国儿童流感嗜血杆菌结合疫苗和PVC各地区接种率和覆盖率不一，不清楚中国儿童肺炎链球菌感染率与PVC接种后的关系，推荐意见只陈述了一般状况良好的病因不明急性发热儿童，接种过较未接种过PVC隐匿性菌血症的发生率低。但对于个体儿童来说，是否接种了PVC，是临床医生考虑其急性发热的病因中的一个重要参考因素。

年龄是筛查病因不明急性发热儿童发生隐匿性菌血症时另一个需要考虑的重要因素。虽然现有的横断面研究文献显示，各年龄段病因不明急性发热儿童的隐匿性菌血症发生率差异不明显，新生儿汇总发生率[56～59]为0.6%(21/3 323)，95%CI: 0.4%～1.0%，～3月龄婴儿为汇总发生率[56,57，59～61]为1.8%(51/2 805)，95%CI: 1.4%～2.4%。～3岁儿童汇总发生率[44，55，62～67]为0.8%(100/12 751)，95%CI: 0.6%～1.0%。横断面研究为低质量证据，～3月龄婴儿为汇总发生率因局限性降1级，为极低质量证据，其他2个年龄段为低质量证据。考虑各年龄段儿童的生理特点及患儿家长的接受度，做了差异化的推荐。鉴于新生儿感染局限能力差，菌血症病死率、致残率高，无论低危(无特殊病史、一般情况良好、无确切感染灶、15×109·L-1>WBC>5×109·L-1、尿常规阴性、无黏液血便)还是高危(发生泌尿系统感染、脑膜炎、菌血症、肺炎等严重细菌感染)新生儿，基于利弊关系强推荐病因不明急性发热新生儿常规行血培养检查；～3月龄的小婴儿与新生儿在生长发育即有延续也有一定差别，发生严重细菌感染后果亦严重，病死率、致残率亦较高，总发生率相对较高，必要时行血培养检查；～ 3岁儿童生理成熟度明显较新生儿和小婴儿好，总的严重细菌感染的发生率降低(0.8%)，基于抽血有创性检查，同时也考虑家长的接受度，故不建议常规行血培养检查。

7　病因不明急性发热儿童中隐匿性脑膜炎的筛查

病因不明急性发热儿童中哪些人群有颅内感染高风险选题进入指南证据有6篇文献，归纳为3个方面：①<15 d新生儿的细菌性脑膜炎发生率为2.8%[57]～ 6.4%[68](2篇横断面研究，102例)；②15 d至3月龄一般情况良好、实验室指标(尿、血常规、CRP或PCT)阴性的婴儿脑膜炎发生率为0.6%[69](1篇病例对照研究，1 348例)；③<15 d的新生儿和一般情况不佳或实验室指标阳性的15 d至3月龄婴儿脑膜炎汇总发生率(3篇横断面研究)为10.8%(86/794),95%CI:8.5%～12.9%。病例对照、横断面研究均为低质量证据，归纳的3个方面的文献或精确性或局限性降1级，均为极低质量证据，鉴于1～3月龄小婴儿与新生儿在生长发育即有延续也有一定差别，发生颅内感染后果亦严重，病死率、致残率亦高，强推荐病因不明急性发热的新生儿与小婴儿伴一般状态不佳或实验室指标(尿常规、血常规、CRP或PCT)阳性时常规行腰椎穿刺脑脊液检查。

8　发热儿童的舒适度及评估工具

发热是很多疾病的早期临床表现，如热性惊厥、肺炎、脑炎等，发热会出现明显的不适感[70]，发热常引起家长的恐慌和焦虑[71]。因此长期以来都认为发热需要退热处理，但也有人认为不应干预发热的自然过程，而应任其自然消退[72]，因为大多数情况下发热是一种有益的生理机制。

退热治疗的益处:①短暂改善舒适度；②发热时氧和能量消耗会显著增加，加速了脑、心、肺等重要器官代谢，对于已有严重器官组织疾病的儿童(心肺功能不全、恶性肿瘤等慢性消耗性疾病)，退热治疗可能会减少病死率[73～77]。

然而，临床医生应该清楚药物退热后，改善了发热儿童的舒适度，可能会减轻患儿因发热导致的相关临床症状，但不能阻止原发疾病的进展，临床医生及家长仍然要仔细观察患儿的其他临床表现，以免延误诊断及治疗。但目前并没有获得令人信服的证据说明解热镇痛药退热治疗可以影响原发疾病的结局。大量的流行病学调查结果显示儿童急性发热性疾病多为自限性的病毒感染。英国国家卫生与保健优化研究所(NICE)《儿童发热性疾病：5岁以下儿童的评估和初步管理的指南》(简称NICE发热指南)制定工作组首次明确提出：发热儿童退热治疗的主要目的是改善发热患儿的舒适度[73]。尽管如此，NICE发热指南制定工作组也特别说明，目前“发热儿童的舒适度”还是一个知之甚少的概念，鲜有临床研究评价“发热患者的舒适度”，也没有专门的工具评价“发热儿童的舒适度”。本指南制定工作组赞同NICE发热指南中发热儿童退热治疗的主要目的是改善发热患儿的舒适度的观点，选择《新生儿疼痛和不适量表》(EDIN)作为儿童急性发热的舒适度评估的参考量表，EDIN是用于评价无语言交流能力的新生儿疼痛与不适的行为量表，考虑到0～5岁包括了无语言交流能力和有语言交流能力的儿童，同时发热伴随的不适症状主要与如肌肉酸痛、咽喉痛、头痛、四肢乏力等相关，本指南工作组对EDIN进行了中文翻译并行信度和效度评价研究[80]，结果显示，分半信度为0.887，重测信度0.734，总克朗巴赫系数0.892，说明中文版EDIN信度、标准关联效度和反应度均良好，可用于中国0～5岁急性发热儿童舒适度的评价；中文版EDIN结构效度分子的第一主成分因子(面部活动)对总分的方差贡献为78.4%，说明面部活动对儿童舒适度评价有很大的贡献，《Wong-Baker面部表情疼痛量表》是儿童常用的疼痛评估方法，EDIN量表与《Wong-Baker面部表情疼痛量表》内容类似，仅表现形式不同而已，前者为文字表达，后者以微笑至平静至哭泣6种不同程度的面部表情表达，上述2个量表也有不同之处，前者是医护人员评分，后者是儿童或监护人主观评分，本指南工作组以《Wong-Baker面部表情疼痛量表》对0～5岁急性发热儿童舒适度进行评估[81]，显示其与中文版EDIN具有一致性，评分相关系数为0.742(P<0.001)，呈显著正相关，且不受患儿性别、年龄和体温等影响。

需要说明的是，虽然上述2个横断面研究没有降级因素，但样本量均不大(n=97和n=100)，尚需进行深入的临床应用研究。作为低质量证据，在没有更好的反映儿童舒适度工具的情况下，依然强推荐可参考使用中文版EDIN和《Wong-Baker面部表情疼痛量表》评估0～5岁急性发热儿童舒适度。

9　物理降温在发热儿童中的疗效与安全性

发热是致热源作用于下丘脑体温调节中枢，引起体温调定点上移，导致机体核心温度升高的状态[82]，大多数情况下是一种有益的生理机制，是宿主对侵袭性微生物、无生命的致病物质或异物正常防御反应的一个部分[82]，在正常的生理反应下不会对机体造成不良影响[83]，但发热儿童会出现全身不适感，对进食、活动和睡眠等造成明显影响[70]；下丘脑体温调节中枢如同恒温调节器，控制机体产热和散热活动，当致热源作用于下丘脑体温调节中枢引起体温调定点上移，下丘脑体温调节中枢会发出信号引起机体产热和散热活动改变，最终使机体体温达到体温调定点温度，产热和散热活动在上移后的体温调定点重新达到平衡。理解这一点有助于将发热和过高热鉴别开，后者是外部因素引起的机体体温升高，而下丘脑体温调定点并未发生上移改变，因此对解热镇痛药治疗也无反应，必须使用物理降温方法退热。除此以外，理解发热的机制有助于从根本上区分解热镇痛药退热和物理降温退热。解热镇痛药退热是通过降低体温调定点至正常水平以达到退热的效果，而物理降温仅是单纯地使用物理方法冷却身体，并未降低体温调定点，如果过度或大面积的使用物理方法冷却身体，反而会导致机体通过加强产热(寒战)和进一步减少散热(皮肤毛细血管收缩，立毛肌收缩出现皮肤鸡皮疙瘩)来克服物理降温对机体升高体温的干扰，力争使机体体温达到体温调定点温度。来自于Cochrane系统评价(7篇以物理降温作为退热干预措施的RCT文献，467例)[84]显示，对乙酰氨基酚+温水擦浴较对乙酰氨基酚短时间内退热效果更好些，但会明显增加患儿不适感(寒战、鸡皮疙瘩、哭闹)，RCT为高质量证据，但这篇Cochrane系统评价在不同观察指标中，从局限性和结果不精确性方面降了1～3级，为中至极低质量证据，综合考虑证据质量和发热患儿舒适度，强不推荐使用温水擦浴退热，更强不推荐冰水或乙醇擦浴方法退热。

长期以来温水擦浴作为退热的一种方法被广泛应用，诚然退热药物基础上温水擦浴可以较单纯退热药物退热效果更好，但这仅是基于退热体温值而得出的结论。对于疾病而言，干预的是人而不应是指标，干预除应注重有益无害的结局，人的感受体验也很重要。2008年《中国0至5岁儿童病因不明的急性发热诊断处理指南》中评价退热效果考虑了2个指标，一是退热药物的安全性、二是退热[药物和(或)物理降温]效果，本指南基于儿童急性发热性疾病多为自限性的病毒感染，体温升高是机体正常防御反应，在评价退热效果中除注重退热药物的安全性外、更多关注退热过程发热儿童的舒适度，而不是退热使体温指标的高一点和低一点，也正是本指南强不推荐温水擦浴退热的考量。

如果以临床认为的发热为肛温≥38℃或腋温≥37.5℃，对于一般状况好的不明原因发热儿童个体概括起来有如下几种情况，①体温达到临床认为的发热,②体温达到临床认为的发热且持续了几天,③体温明显高于临床认为的发热,④体温明显高于临床认为的发热且持续了几天,原则上应当依照退热药物说明书(剂量和时间间隔)正确用药，给与充分的看护和照料，对于后两种情况，如果选择放弃一点对发热儿童舒适度的考量，追求一点退热体温指标的降低的考量，也是可以理解的。但本指南强不推荐冰水或乙醇擦浴方法退热。

10　药物退热治疗儿童发热的疗效与安全性

目前多个国家及WHO推荐用于儿童退热治疗的药物是对乙酰氨基酚和布洛芬[79,85～87]，结合目前关于发热儿童退热治疗目的认识[79]，本指南使用了WHO制定的儿童常见疾病管理指南中关于发热儿童管理的推荐意见[88]和美国FDA批准的儿童用布洛芬、对乙酰氨基酚混悬液说明书[89]，包括剂量和用法。对于≥2月龄，肛温≥39.0℃(口温38.5℃，腋温38.2℃)，或因发热出现了不舒适和情绪低落的发热儿童，推荐口服对乙酰氨基酚，剂量为每次15 mg·kg-1，2次用药的最短间隔时间为6 h。≥6月龄儿童，推荐使用对乙酰氨基酚或布洛芬，布洛芬的剂量为10 mg·kg-1，2次用药的最短间隔6～8 h，布洛芬与对乙酰氨基酚的退热效果和安全性相似。

对于儿童退热药物，有数量极少的研究证据显示，同时使用对乙酰氨基酚和布洛芬降低发热儿童体温的效果略好于单一使用对乙酰氨基酚或布洛芬，但不能改善发热儿童的舒适度，且缺乏安全性的研究和数据，联合用药的目的是增强疗效，降低毒性和不良反应，延缓耐药性的发生，对乙酰氨基酚联合布洛芬退热显然不可能达到上述目，故不推荐对乙酰氨基酚和布诺芬的联合用药。

对乙酰氨基酚与布洛芬交替使用是否好于单一对乙酰氨基酚或布洛芬一直是有争议的。①有研究者认为对乙酰氨基酚和布洛芬在肝脏的代谢途径完全不同且无相互影响，对乙酰氨基酚主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合而失去生物活性，而布洛芬则主要在其异丁基上出现氧化导致失活，两者在儿童的半衰期也不相同，对乙酰氨基酚平均半衰期为4.5 h，而布洛芬为1～2 h，故2种药物的交替使用在理论上可行[90]。②但更多研究者指出机体通过谷胱甘肽与对乙酰氨基酚的有毒一氧化代谢物结合从而将其转变为无毒物，且谷胱甘肽还可减少对乙酰氨基酚在肾髓质的蓄积，而布洛芬具有抑制谷胱甘肽合成和前列腺素产生的作用，两药的联合或交替使用可能造成肝肾毒性，尤其是在患者有脱水等血容量不足的情况下，肝肾毒性发生风险会更高，而发热儿童往往都伴有轻到中度的脱水。对乙酰氨基酚交替布洛芬使用仅较单一对乙酰氨基酚或布洛芬能更好地降低体温值，降低体温值并不是通过增加彼此药物的疗效而发挥作用，也不能有效改善发热儿童舒适度，有潜在的增加不良反应的可能，体现在两种药物剂量和给药间隔时间不同，使得交替用药方案复杂化，极易混淆用药剂量和给药间隔时间，导致药物过量或中毒[91～94]。上述研究为不推荐对乙酰氨基酚和布诺芬的交替用药提供了一定的理论依据。

本指南纳入的Cochrane系统评价[95]显示，对乙酰氨基酚联合布洛芬或与布洛芬交替使用，降低体温比单用其中任一药物效果要好，但不能改善发热儿童舒适度。这篇Cochrane系统评价考察对乙酰氨基酚联合布洛芬与单一使用乙酰氨基酚或布洛芬的8个指标，每个指标均在结果不精确性方面降了1级，为中等质量证据，考察对乙酰氨基酚交替布洛芬与单一使用乙酰氨基酚或布洛芬的11个指标，在不同指标中从局限性和结果不精确性方面降了1～3级，为中等至极低质量证据，综合考虑证据质量和联合或交替用药的利弊，强不推荐对乙酰氨基酚联合或交替布洛芬用于儿童退热。

关于糖皮质激素用于发热儿童退热治疗的问题，目前未检索到相关文献，推测尽管有个别医生使用糖皮质激素用于儿童退热，但观察结果并不被期刊认可，故没有获得糖皮质激素作为退热剂治疗儿童发热的相关证据。本指南制定工作组在此说明，糖皮质激素不能作为退热剂用于儿童退热。

关于儿童发热时使用退热剂预防热性惊厥的问题，Cochrane系统评价[96]结果显示：解热镇痛药不能有效地预防热性惊厥发作，目前也没有新的研究证据出现。

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(本文编辑：张崇凡)

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1 四川大学华西第二医院儿科成都，610041；2 《中国循证儿科杂志》编辑部上海，201102

万朝敏，E-mail：wcm0220@sina.com；张崇凡，E-mail：xt211311@aliyun.com

2016-06-15

2016-08-01)