难治性鲜红斑痣的治疗进展

殷荣 高琳 王刚

710032西安，第四军医大学西京皮肤医院

难治性鲜红斑痣的治疗进展

殷荣 高琳 王刚

710032西安，第四军医大学西京皮肤医院

鲜红斑痣（PWS）是一种常见的先天血管畸形，随着患者的年龄增长，颜色逐渐加深，皮损增厚甚至形成结节。脉冲染料激光（PDL）利用选择性光热作用原理治疗PWS，是临床治疗的标准方法。然而，对于部分难治性PWS，单纯PDL治疗很难达到理想的效果，甚至根本没有作用。针对其现状，本文对增厚及结节形成的这类难治性PWS的多种治疗方法进行了概述，为临床治疗提供一些参考依据。

葡萄酒色痣；激光疗法；光化学疗法；血管生成抑制剂；强脉冲光

鲜红斑痣（port wine stain，PWS）是一种常见的先天性血管畸形，有研究报道，GNAQ体细胞基因发生突变可能参与PWS的发生发展［1］。临床上，PWS婴幼儿期表现为粉红色斑片，随年龄增长，颜色变为深红色或紫色，如果不接受正规的激光治疗，20%的患者病变区会增厚畸形，甚至形成丘疹或结节［2］。病理上表现为真皮乳头层及中间网状层毛细血管及后微静脉进行性扩张，其中结节组织的病理类型主要分为动静脉畸形、化脓性肉芽肿、血管瘤样增生等［3］。68%PWS患者皮损沿三叉神经分布，严重影响美观。脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL）利用选择性光热作用原理治疗PWS，是治疗PWS的金标准。然而，对于已发生增厚及结节形成的PWS，单纯PDL治疗效果欠佳，可能与以下因素有关［4］：①患者年龄较大，皮损面积＞40 cm2；②皮损位于面部中心；③皮肤厚度增加；④血管深度＞400 μm及直径＜20 μm。随着PWS病变发展、皮损组织结构改变以及血管调节机制异常，逐渐形成紫红、增厚，甚至形成结节，这部分难治性PWS给临床治疗带来了巨大的挑战。由于传统的脉冲染料激光不足以完全应对，因而陆续出现了一些新的治疗策略。

一、激光治疗方法

1.PDL：是目前治疗PWS的金标准，但577 nm、585 nm波长的PDL在组织中作用深度较浅，对增厚及病变较深的组织无法达到最佳清除效果。随着技术的发展，PDL波长从577、585 nm增加到595 nm，以实现更深的血管穿透作用，从而提高难治性PWS的治疗效果。临床上595 nm PDL治疗粉红型及紫红型PWS疗效确定，而对发生增厚及形成结节的PWS皮损虽有所减退、变淡，但难以达到完全消退，治疗效果不理想［5］。根据选择性光热作用原理，增加波长可以提高穿透深度，适当扩大光斑大小也可以提高激光的穿透深度，延长脉宽可以增加对管径较粗血管的作用，因此，脉宽和光斑直径可调的PDL激光系统已用在临床。研究表明，应用多脉宽治疗PDL抵抗及血管直径不同的PWS很有效，如增加脉宽可有效提高PWS的清除效果，对部分深紫、增厚的PWS治疗有效，然而对于直径小于20 μm的血管作用欠佳［6］。

虽然通过增加脉宽可以增强管径较大血管的治疗效果，但需要应用更高的激光能量［7］，而在治疗中又要求在增加能量的同时，不增加对表皮的损伤，表皮冷却技术的出现解决了这个问题，它已经广泛应用于预防表皮非选择性热损伤，并且很大程度上减轻了患者的疼痛度和不舒适感［8］。

2.翠绿宝石激光（alexandrite laser，755 nm）：目前认为翠绿宝石激光联合PDL治疗，对难治性及增厚结节型PWS病变有效。755 nm激光可以使穿透深度增加50%～75%，但长波长激光的副作用风险也随之增高，如色素改变和萎缩性瘢痕生成等［9］。使用755 nm激光联合PDL对3个增生的PWS皮损进行治疗，结果显示，两者同时治疗比交替治疗效果更好，并且副反应较轻［10］。然而其对于增厚难治性PWS的确切疗效还有待进一步研究。

3.掺钕钇铝石榴石激光（1 064 nm，Nd:YAG）：Nd:YAG 可以更好地减少光的散射和黑色素的吸收，对治疗深紫、增厚结节型PWS有应用前景。Nd:YAG激光长波长的凝固效果可以深达5～6 mm，直接作用于深部血管组织，远大于脉冲染料激光2 mm的最大穿透深度［11-12］。1 064 nm与532 nm激光治疗伴有结节增生的鲜红斑痣比较，1 064 nm激光治疗后病变消退的速度明显更快［13］。但是，由于这个波长需要更高的能量才能使红细胞热凝固，所以瘢痕的发生率相对提高。Liu等［14］用1 064 nm Nd:YAG 激光治疗 20例，16例治疗有效，但有8例出现色素改变和瘢痕形成。所以，明显的副作用限制了Nd:YAG在治疗中的应用。因此，有学者认为首先用PDL（595 nm）治疗可诱导血红蛋白向吸收峰为1 064 nm的高铁血红蛋白转变，通过协同作用减少Nd:YAG激光治疗时所需的能量，从而减少对旁组织的损伤，降低副反应发生率。Nd:YAG联合PDL（585 nm/595 nm）双重激光治疗增厚及难治性PWS，治疗效果均较单独治疗时有所提高，并且副作用较小，偶有瘢痕及色素改变［15］。在各类型鲜红斑痣治疗中，联合585 nm PDL及Nd：YAG两种激光治疗，各型显效率分别为：粉红型90.70%，紫红型30.0%，增厚型34.62%［16］。这种双波长的协同作用对治疗以PWS为靶向的血管系统更加有效，并且副反应相对少，在增厚结节型PWS治疗中是一种值得推广的临床方案。

4.点阵激光联合PDL：点阵激光是利用窄波强光在皮肤内造成垂直伤口的组织烧灼损伤。其治疗原理是通过直接物理损伤破坏血管及细胞外基质，或者通过治疗区炎症反应释放的细胞因子，破坏PWS血管网，从而重塑表皮和真皮。对2例增厚伴有结节生成PWS行PDL（595 nm）合并掺铒钇铝石榴石激光器（Er:YAG 2 940 nm）激光治疗的初步结果表明，可以明显使病变部位皮肤变薄，颜色变淡［17］。另有报道采用CO2激光磨削术，对治疗增厚及结节形成的PWS安全有效［18］。未来的治疗模式可能是结合多脉宽多波长的剥脱式激光治疗，这种方法可能成为早期治疗并防止PWS病损增生增厚的重要手段。

二、其他治疗方法

尽管激光技术和治疗手段有了很大的进展，但仍有大部分PWS病变增厚甚至形成结节的患者激光治疗后效果欠佳。新的治疗方法也在不断的探索中，例如，强脉冲光（IPL）、光动力疗法（PDT）、手术、激光联合血管生成抑制剂、改变PWS血管系统中血流动力学等。

1.IPL：增厚形成结节的PWS皮损因其组织结构特点，除了需要激光有更深的穿透深度，还需要更多类型的脉宽作用于不同管径的血管，从而提高治疗效果。IPL是一种不相干光源产生500～1 200 nm范围波长的光，从而实现一定光谱宽度的特异性。目前IPL系统可以实现脉宽及能量的调节，这个特性使其可以应用在不同深度及直径的血管及难治性PWS的治疗中［19］。尽管IPL可以减轻病变，但主要是有效地去除粉红色或红色PWS皮损［20］，有个别研究认为其对PDL抵抗的PWS有较好的治疗效果［21］。因此，很多学者通过尝试IPL和PDL的联合应用，发现这种治疗方案可以提高增厚结节型PWS的治疗效果。但是，比较IPL和PDL的疗效时发现，PDL 的临床效果更确切［22］。肖和等［23］通过 IPL 联合连续Nd:YAG激光治疗5例伴有疣状增生的PWS患儿5次后，皮损消退明显且无明显瘢痕形成。目前认为，IPL联合PDL治疗紫红型和增厚型PWS疗效可靠，不良反应较少［24］。

2.PDT：PDT是在有氧的条件下，用特定波长激光激发光敏剂，产生单线态氧及其他活性氧（ROS）物质，引起光化学-生物反应，对细胞成分造成损伤，最终导致细胞死亡。PDT对血管的作用表现在内皮损伤、血管收缩、血栓形成、血液瘀滞及血管闭塞。理论上PDT诱导的血管损伤可以提高对PWS的治疗效果，而且PDT治疗具有血管靶向作用，治疗中表皮很少或基本没有光敏剂存在，因此避免了表皮的非选择性损伤，从而降低了副反应的发生并提高了难治性 PWS 的疗效［25］。

我国学者历时20年对1 949例PWS进行了统计，结果表明，静脉注射光敏剂后，用磷酸氧钛钾（KTP，532 nm）激光进行照射治疗，对各型PWS均有一定疗效，治疗后皮损颜色明显变淡或消退，仅发生短时间的皮肤光敏反应［26］。另有研究表明，PDT的治疗效果等价甚至高于PDL，成人中PDT有效率和近完全清除率均高于PDL；分析PWS形态学疗效时，对粉色较平的病变PDT和PDL治疗效果没有统计学差异，但对紫色较平的病变PDT更为有效［27］。虽然PDT是一个好的治疗方法，但是也有其局限性。PDT治疗不仅要求病变组织内有足够浓度的光敏剂及氧含量，而且要求有与光敏剂最大吸收波长相匹配的激发光源。由于目前所用光敏剂在体内代谢较慢，患者会出现光敏反应，治疗后需避光4周左右，因此对新型光敏剂的研发提出了更高的要求。目前认为PDT与PDL联合治疗，可以提高临床治疗效果。

在临床试验中，PDT治疗采用苯并卟啉衍生物作为光敏剂，用576 nm激光激发联合PDL（585 nm）治疗，比PDT或PDL单一治疗的安全性及治疗效果要高［28］。作者认为，先用PDT对血管壁造成损伤，再用PDL加强血管的破坏，可以减少治疗所需的光剂量，从而减少副反应的发生。然而，PDTPDL的联合治疗在临床效果及安全性上还有待进一步循证医学研究。

3.外科手术治疗：杨建申等［29］对皮损增厚及变形较严重的病变采取手术与激光联合治疗，取得了良好的效果。如采用面颈部皮肤扩张术治疗面颊部增厚型鲜红斑痣，以及采用980 nm半导体激光治疗PWS增生性结节及小面积血管瘤，1次治疗就可以达到很好的效果。另外，对于面积较大、畸形严重、结节较多的皮损可以采取手术切除后植皮治疗。

4.血管生成抑制剂：血管再生及重塑是限制PWS治疗效果的重要因素，血管抑制剂与激光治疗联合可以加强PWS的治疗效果。研究发现，在啮齿类动物中局部外用雷帕霉素（rapamycin），通过抑制 AKT/mTOR/P70S6K 途径［30］，或局部外用阿莫替尼（axitinib）抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）的活化，可抑制PDL治疗后血管的再生［31］。临床研究认为，雷帕霉素可以抑制内皮干细胞再生，从而抑制PDL损伤血管的修复，如再联合激光治疗，可以增加其疗效［32］。有研究显示，PDL联合咪喹莫特可使红斑和色素减轻［33］，并且在治疗紫红型、肥厚型PWS中作用显著［34］。

5.改变PWS血管系统中血流动力学［35］：有文献报道，通过改变PWS脉管系统的血流动力学，可增加光诱导损伤的易感性，如低压及真空诱导的血管舒张，可增加血管直径及血容量，同时缩小血管深度。分析11例对PDL治疗无效的患者发现，在595 nm PDL治疗中利用低压方式，将近50%患者疗效有所增加。另外，特定位点药物-激光疗法（site-specific pharmaco-laser therapy，SSPLT）是利用药物调节血流动力学反应，使血管完全阻塞，从而使皮肤颜色变淡，达到治疗目的。SSPLT仍处于发展阶段，对于治疗增生型及一些难治的PWS具有重要意义。

三、结论

本文概述了难治性PWS多种治疗方法，为临床治疗提供一些参考依据。虽然激光技术在不断地发展创新，人们对难治性PWS的机制也有了更深入的了解，但由于皮损组织学特性、激光治疗后的血管再生以及光作用深度的限制，仍有大量皮损增厚畸形的PWS患者用现有的治疗方法不能完全清除病变组织。新的治疗方法及方式，如IPL、PDT、点阵激光、多种激光联合治疗及应用免疫调节剂、抗血管再生治疗、低压设备辅助治疗以及SSPLT等方法有待进一步研究。同时，应进一步探究PWS的发生发展机制，为PWS的治疗提供新思路、新方法，给PWS患者带来新希望。

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Treatment of intractable port-wine stains

Yin Rong,Gao Lin,Wang Gang

Department of Dermatology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi′an 710032,China

Port-wine stains（PWS）are a common congenital capillary malformation.The lesions of PWS appear to gradually darken in color and thicken with age,and even progress into nodules in late stage.Based on the principles of selective photothermolysis,pulsed dye laser （PDL）has become a standard treatment for PWS.However,for some intractable PWS,single PDL treatment shows unsatisfactory and even no effects.Considering this state,the authors summarize multiple treatment strategies for intractable PWS with thick or nodular lesions,providing a reference for their treatment.

Port-wine stain;Laser therapy;Photochemotherapy;Angiogenesis inhibitors;Intense pulsed light

Wang Gang,Email:xjwgang@fmmu.edu.cn

王刚，Email：xjwgang@fmmu.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.022

2015-07-09）

（本文编辑：颜艳）