精准医学与皮肤病

张学军

230032合肥，安徽医科大学皮肤病研究所

·专论·

精准医学与皮肤病

张学军

230032合肥，安徽医科大学皮肤病研究所

精准医学研究是指在大样本研究获得疾病分子机制的知识体系基础上，以生物医学特别是组学数据为依据，根据“患者个体”在基因型、表型、环境和生活方式等各方面的特异性，应用现代遗传学、生物信息学和临床医学等方法与手段，制定个性化精准预防、精准诊断和精准治疗方案的一种新的医疗模式。本文根据近年来基因组学等方面的研究成果，结合具体皮肤疾病，介绍精准医学及其在皮肤病领域中应用所面临的挑战。

一、精准医学产生的时代背景

2011年，美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发出“迈向精准医学”的倡议。美国科学院出版的美国国家智库报告——《走向精准医学》提出了如何通过遗传学研究与临床医学相接轨达到对人类疾病进行精准治疗和有效预警的问题，这或许是有关精准医学最早的详细文件。2015年1月，美国总统奥巴马在国情咨文中正式提出“精准医学计划”，首次将精准医学上升为国家战略。这体现了医学科学发展的时代趋势和医学临床实践发展的方向，被认为将大大提高国民健康水平、优化国家医疗资源配置和推动相关学科和技术的快速发展，同时还能带动相关产业的发展，孕育巨大的市场空间。

近年来，精准医学在世界范围内受到广泛关注。2012年，英国政府发起了“10万人基因组计划”，投资3亿英镑，用于完成10万个参与者的全基因组测序，根本目标是将10万人基因测序数据和临床数据进行整合，从而针对不同个体数据，制定出个性化癌症和罕见病疗法。在我国，精准医学也受到较多关注。2013年5月，安徽医科大学和自然出版集团在上海联合举办了主题为“From GWAS to Precision Medicine”的第三届“自然-遗传学”大会，率先关注“精准医学”概念；2014年，上述两家单位再次联合，共同举办了主题为“Genome Variation in Precision Medicine”的第四届“自然-遗传学”大会，表明精准医学的时代趋势、深远意义和广阔前景。2015年3月，国家科技部召开首次精准医学战略专家会议，成立了精准医疗战略专家组。北京协和医学院、四川华西医院等大型三甲医院先后筹建精准医学研究中心，其中华西医院将开展总数为100万的人群全基因组测序，建立大数据库和样本库，为精准医疗的开展进一步奠定基础。据悉，我国正在制定的“精准医疗”战略计划也将被纳入到国家“十三五”重大科技专项，旨在绘制具有中国特色的“精准医学”框架。

二、精准医疗模式和传统医疗模式的区别

精准医学也称为精准医疗，是以大量患者和健康人群的基因组信息为基础，通过对比分析得出患者特定疾病的突变位点，从而针对突变位点为患者提供精准的基因靶向治疗以及为健康人群提供风险评估和预测。鉴定出特定疾病的突变位点也是精准医学对不同疾病进行重新分类的主要依据，不同于传统医疗模式基于临床症状、体征和检查等的分类方法；在疾病的诊断上，精准医疗借助特异性诊断分子标记，实现疾病的早期、准确诊断，为有效治疗方案的及早应用和改善预后提供可能性；在疾病的治疗上，精准医疗模式通过对特定患者的特定疾病进行靶向治疗，实现个体化的精准治疗。

三、精准医学的社会效益和经济效益

在国际上，精准医学的应用已经得到了很好的发展。2013年，美国影视明星安吉丽娜·朱莉通过基因筛查发现，其带有家族性高发患乳腺癌风险基因BRCA1的缺陷，随后选择了预防性的乳腺和卵巢切除，使她患乳腺癌的风险由原来的87%降低到只有5%。我国在精准医学的应用也取得了可喜的成果，2011年，博奥生物研发的耳聋基因检测试剂盒成功应用于高危人群致聋基因筛查，为预防遗传性耳聋提供了最有效的方法。经济学评估显示，新生儿耳聋基因筛查每投入1元可以获得7.27元的收益，通过该项目的实施，不仅可以避免大量耳聋的发生，而且也显示出很好的社会效益和经济效益。

四、精准医学与皮肤病

皮肤病是严重影响健康和生活的常见病之一，也是所有临床科室疾病种类最多的疾病，约有2 000多种，其中遗传性皮肤病约有330种，主要包括单基因遗传病和多基因遗传病。目前针对皮肤病的诊断主要是结合临床症状和皮肤病理，对于某些早期较难确诊的疾病（如皮肤T细胞淋巴瘤等）仍缺乏有效的分子标记；治疗上主要是以临床医生的经验为主。皮肤病精准医学应利用大样本人群研究特定疾病的分子标记，从而精确寻找到疾病的病因、有效的诊断分子和治疗靶点，再以此为基础对某些皮肤疾病进行重新分类，结合应用各种遗传学、分子影像学等现代化的方法和手段，制定出个体化的精准治疗和精准预防方案。下面从皮肤病的遗传学研究，以及皮肤肿瘤和皮肤单基因病的精准医学等几个方面进行介绍。

1.皮肤病的遗传学研究：近年来，随着人类基因组计划（human genome project，HGP）和国际人类基因组单体型图计划（The International HapMap Project，HapMap）的完成，人类在疾病的遗传学研究上已取得突飞猛进的发展。在单基因皮肤病研究方面，通过连锁分析研究发现，U2HR基因突变可导致Marie Unna型遗传性稀毛症［1］；通过全基因外显子测序，发现播散性浅表性光线性汗孔角化症的致病基因MVK［2］。在复杂皮肤病研究方面，利用测序研究发现，PTCH基因突变与基底细胞癌发病相关［3］，并通过全基因组关联研究（GWAS）及相关研究手段发现大量的麻风、银屑病、SLE易感基因［4-9］。通过对疾病的遗传学研究发现，疾病致病基因的突变位点和易感基因的遗传学标记可作为基因检测的基础。通过对这些突变位点或遗传学标记的检测，可得到基因的状态，进而评估个体对相关疾病的患病风险率，用于疾病发病风险的预测。

2.皮肤单基因病：传统的皮肤单基因病很难根治，只能以对症治疗为主。交界型大疱性表皮松解症是一种皮肤非常脆弱、在轻微的摩擦或碰撞后易产生水疱和血疱的皮肤病，患儿预后差，多在2岁内死亡，既往临床治疗只能缓解症状。最近的研究表明，以干细胞为基础的基因治疗在交界型大疱性表皮松解症中取得良好疗效，研究者首先获取患者手掌部位的皮肤干细胞，纠正这些细胞的基因缺陷（LAMB3），然后将修正后的细胞植入患者的双腿，1年后患者的皮肤基本恢复正常，且临床随访近7年未见复发［10］。该治疗方法首先通过遗传学技术确定患者的致病基因突变，进而运用以干细胞为基础的基因治疗，体现了精准医学针对不同个体的精确治疗。

3.皮肤肿瘤：皮肤T细胞淋巴瘤（CTCLs）是原发于皮肤、由T淋巴细胞克隆性增生所致的一组病谱性疾病［11］。蕈样肉芽肿（MF）及其白血病异型Sézary综合征（SS）是最常见的 CTCLs，早期 MF 对光疗、局部化疗和光生物学治疗等敏感，预后较好［12］，但它在皮损形态及病理表现上与慢性皮炎、湿疹等炎症性皮肤病难以鉴别，因而诊断常被延误（最长可达10年之久），进而导致有效治疗措施不能被尽早应用，约10%～25%的患者进展至终末期（如SS）。SS缺乏有效的治疗手段，5年生存率仅为24%［13-14］。

早期CTCLs的确诊对于患者及早得到有效治疗措施和改善预后至关重要。通过寻找遗传学差异或有效的分子标记，精准医疗可以在CTCLs的早期诊断、治疗和预后评估等方面得到应用，并且可能促成CTCLs分类标准的重新定义。加拿大英属哥伦比亚大学皮肤病学系周幼文教授研究团队通过比较基因组杂交芯片技术，在全转录组水平上筛选CTCLs的早期差异表达基因，提出TOX可能是早期MF的特异性标志物［15］。该猜想经免疫组化方法验证，TOX成为目前最可能成为CTCLs早期诊断标志物的候选基因之一。该发现若经证实，将有可能转化为CTCLs的早期诊断试剂盒，并开展以TOX作为分子靶点的新药开发项目，相关成果将有助于提高CTCLs的早期诊断效率，促进疾病的精准治疗和改善预后，从而减轻公共卫生负担。

4.皮肤病药物不良反应和药物疗效：个体差异是出现药物不良反应的重要原因之一，不同的患者携带不同的分子标记，因而对药物的反应也不同。如果我们遵循精准医学的理念，在每位患者使用某种高风险药物之前，对其进行相应风险分子标记的检测，那么就可以避免阳性患者因使用这种药物而导致药物不良反应的情况。

在我国，临床上使用氨苯砜治疗麻风时，约有1.0%的患者会出现药物超敏反应综合征，该症一旦发生，死亡率约为 11.1%［16］。张福仁教授等［17］研究发现，HLAB*13:01是中国人群氨苯砜超敏反应综合征的风险因子，敏感性和特异性分别达82.5%和85.7%。因此，若临床上应用HLAB*13:01作为检测氨苯砜超敏反应综合征的风险因子，可使该药的用药风险度降低7倍。更多药物风险分子标记仍有待进一步研究发现，这将为避免药物不良反应、正确选择临床用药和药物疗效最大化提供精准方案。

5.皮肤病的预后评估：改善预后需要在做到早期发现、早期诊断、早期治疗的前提下，同时努力提高诊疗水平、诊疗理念和诊疗方法，再进一步寻找疾病特异和敏感的分子标记。精准医学根据患者对疾病易感性的差异，以及患者对不同治疗方法反应性的差异，对疾病进行重新精确分类和个体化治疗。皮肤疾病种类繁多，特别是皮肤肿瘤和皮肤复杂疾病的临床预后差异较大，利用精准医学的诊疗理念对皮肤疾病的预后评估具有重要的临床指导意义。

五、精准医学面临的挑战

虽然精准医学有着美好的应用前景，但是要全面推广到临床应用仍然面临着巨大挑战。首先，基因或者生物学标记物对于某些疾病而言相关性并不大，并不是说弄清了基因组成和蛋白表达就能搞清某些疾病的致病机理，学界依然需要诸如转化医学、再生医学、人类大脑映射等科研计划去深入认识人体和疾病；其次，治疗费用昂贵，精准医学依据患者不同的基因型或分子标记对疾病进行重新分类，这种分类使得适用于某种药物的人群变得更小，增加了药物研发成本；最后，对于海量的各种组学数据和临床数据，数据间的整合和管理会是一个大问题。如何保证数据整合的质量控制，以及数据的安全、有效和稳定等，都直接关系到患者的基本隐私和健康。

六、展望

精准医学是生物医学发展的趋势，也是个性化医疗的最终体现。虽然我们国家和发达国家相比仍然存在一定的差距，但是在皮肤科精准医学研究方面，我们与世界研究水平基本同步。我们应当充分利用我国临床资源优势，加上国家的投入与支持，加快发展皮肤病精准医学研究进程，为皮肤病的预防、诊断和治疗提供新的策略和方法，最终为人类健康谋求更多的福利。作为一名皮肤科医生和科研工作者，我们要面对挑战，抓住时机，迎难而上，为我国精准医学发展和科技创新做出自己的贡献。

［1］Wen Y,Liu Y,Xu Y,et al.Loss-of-function mutations of an inhibitory upstream ORF in the human hairless transcript cause Marie Unna hereditary hypotrichosis［J］.Nat Genet,2009,41（2）:228-233.DOI:10.1038/ng.276.

［2］Zhang SQ,Jiang T,Li M,et al.Exome sequencing identifies MVK mutations in disseminated superficial actinic porokeratosis［J］.Nat Genet,2012,44（10）:1156-1160.DOI:10.1038/ng.2409.

［3］Wolter M,Reifenberger J,Sommer C,et al.Mutations in the human homologue of the Drosophila segment polarity gene patched（PTCH）in sporadic basal cell carcinomas of the skin and primitive neuroectodermal tumors of the central nervous system ［J］.Cancer Res,1997,57（13）:2581-2585.

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张学军，Email：ayzxj@vip.sina.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.001

2016-01-25）

（本文编辑：颜艳）