抗高血压药引起药疹的文献分析

苏惠春 姚煦 王宝玺

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏与风湿免疫科（第三作者现在中国医学科学院 北京协和医学院 北京整形外科医院皮肤科）

·综述·

抗高血压药引起药疹的文献分析

苏惠春 姚煦 王宝玺

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所过敏与风湿免疫科（第三作者现在中国医学科学院 北京协和医学院 北京整形外科医院皮肤科）

抗高血压药种类繁多，结构复杂，常用的有利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂5大类，可引起各种不同类型的药疹。通过文献回顾，对抗高血压药引起的血管性水肿、红斑狼疮样、银屑病样、湿疹样、疱疹样、扁平苔藓样等药疹的临床特征、发病机制、治疗及转归进行归纳总结，实现抗高血压药引起药疹的早发现、早诊断、早停药、早治疗，并为抗高血压药引起的药疹的临床和基础研究提供信息和思路。

药疹；抗高血压药；血管性水肿；湿疹；银屑病；天疱疮

常用的抗高血压药包括：①血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors ACEi），如含巯基的卡托普利和不含巯基的依那普利等；②血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（angiotensin Ⅱ receptor blockers，ARB），如，氯沙坦和缬沙坦等；③β受体阻滞剂，如，普萘洛尔和美托洛尔等；④钙通道阻滞剂（calcium channel blockers，CCB），如，硝苯地平、氨氯地平、地尔硫卓和维拉帕米等；⑤利尿剂，如，双氢克尿噻和呋塞米等。还有交感神经抑制剂哌唑嗪，血管扩张剂肼苯达嗪及复合制剂。由于抗高血压药种类繁多，结构各异，常见各种不同疹型的药疹。ACEi常引起荨麻疹样反应、血管性水肿、疱病样和光中毒性反应，严重者可引起剥脱性皮炎和重症多形红斑型［1-3］。ARB可引起线状苔藓样疹、荨麻疹和血管性水肿、斑丘疹型药疹，严重者引起红皮病［4］。β受体阻滞剂可引起银屑病样、湿疹样、扁平苔藓样、红斑狼疮样药疹［5］。CCB类常可引起斑丘疹型、湿疹型、血管性水肿，荨麻疹样药疹，少数可引起Steven-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症［6］和红皮病［7］。利尿剂常可引起光敏样、紫癜样、荨麻疹样、疱病样药疹。

一、ACEi或ARB引起的血管性水肿

ACEi类是最容易引起血管性水肿的降压药，发生率0.2%～0.5%。最严重的症状多发生于用药的第1周，潜伏期数小时至数年。血管性水肿严重程度与性别、年龄或剂量无关。临床通常不伴发全身的荨麻疹，水肿多局限在面部、口周和上呼吸道，少数伴有腹痛，严重者可危及生命［8-9］。患有遗传性、非遗传性和特发性血管性水肿的患者服用ACEi后更易诱发，故此类患者不推荐首选ACEi类降压药。研究发现，70%血管活性分子缓激肽依靠ACE降解，30%依靠氨肽酶降解。ACEi主要因为抑制血管紧张素转化酶，使氨肽酶活力下降，引起缓激肽水平升高而诱发血管性水肿。研究发现，c.-2399C>A,c.-1612G>T和c.-393G>A这3个基因位点多态性与氨肽酶的活力明显相关。具有单倍型ATG的患者血浆中氨肽酶的活力下降，容易诱发血管性水肿［10］。XPNPEP2基因编码膜氨肽酶，具有c.-2399C>A位点多态性的男性黑人服用ACEi治疗后更易引起血管性水肿。ARB诱导的血管性水肿发生率为0.44%～0.8‰，ACEi诱导血管性水肿的患者中，约10%的患者服用ARB类抗高血压药会引起血管性水肿。对于ACEi或ARB引起的血管性水肿的治疗，停药是关键，抗组胺药物、糖皮质激素、肾上腺素治疗效果不好，结合β2受体的缓激肽受体的竞争性拮抗药艾替班特等治疗有效［8-9］。

二、β阻滞剂为主的降压药物引起的银屑病或银屑病样药疹

β阻滞剂分为非心选择性（如普萘洛尔、氧烯洛尔）和心选择性（如普拉洛尔、阿替洛尔），分别结合β1和β2受体，均可以诱发、刺激和加重银屑病，或诱发银屑病样皮损。潜伏期数天到12个月［11］。阿替洛尔还可以诱发脓疱性银屑病。另有报道，美托洛尔可引起单独的甲银屑病样皮损［12］。也有使用ACEi和ARB降压药诱发或加重银屑病的少数病例报告。银屑病样皮损较轻，皮损较薄，鳞屑较少，膝和肘部通常不累及。发病机制包括迟发性超敏反应、体外受丝裂原刺激后淋巴细胞转换受抑制、表皮内cAMP下降促进表皮细胞增殖等假说。cAMP是刺激分化和抑制增生蛋白通路的第二信使，cAMP下降会导致细胞内钙离子的下降，引起银屑病的表皮细胞增生和失去分化能力。β阻滞剂可通过阻滞皮肤β肾上腺素能受体，降低表皮内的cAMP水平，延长表皮细胞周期。还有报道β阻滞剂可以提高患者的T细胞酪氨酸磷酸化水平，引起细胞内钙离子下降［11，13-14］。

三、ACEi、ARB和CCB引起的湿疹样药疹

ACEi和ARB类降压药物常引起湿疹型药疹。有报道，23例高血压老年患者服用ACEi或ARB类降压药后出现湿疹样皮疹，其中16例皮疹泛发全身。潜伏期4～30个月。皮疹主要累及下肢，伴有中到重度瘙痒。病理表现为海绵水肿皮炎。停药后皮疹完全消退表明与可疑药物的相关性，但是重新服用药物后，诱发皮疹的潜伏期较长，或者低剂量药物可能不诱发皮疹，提示这种药物不良反应是非免疫性或非剂量依赖性的，可能与药物影响了血管紧张素-缓激肽系统，引起循坏或皮肤的缓激肽升高有关［15］。动物实验发现，ACEi和ARB类可以通过缓激肽依赖的内皮细胞一氧化氮的释放增加，提高一氧化氮的利用，引起各种动物模型血管形成，长时间药物治疗可以使无糖尿病的高血压患者皮肤毛细血管密度提高，引起皮肤的炎症反应［16］。抗组胺药治疗通常无效，主要通过换用其他降压药，局部或系统使用糖皮质激素治疗，一般在停药2～3个月，患者的皮疹和症状逐渐改善并消退［15］。

CCB也可以引起湿疹型药疹，主要是二氢吡啶类，如，硝苯地平、氨氯地平。长期使用CCB可能是引起老年人慢性湿疹的一个危险因素。研究发现，CCB引起的湿疹主要特点为老年患者，平均年龄76岁，男性多发，潜伏期平均3个月，17%皮疹偏好曝光部位，皮疹表现为湿疹样，瘙痒明显，皮疹发作无季节性。组织病理显示为湿疹表现和稀疏的角质形成细胞坏死［6］。发病机制可能是硝苯地平的光降解产物亚硝基衍生物使铁摄取并聚集在人皮肤诱发角质形成细胞的凋亡和海绵水肿［17］。63%患者停药后，经过较长的时间皮疹可痊愈［6］。

四、巯基和非巯基降压药物引起的疱病样药疹

含巯基的抗高血压药物可诱导天疱疮，如，卡托普利常引起落叶型天疱疮，70%患者皮损处直接免疫荧光阳性，间接免疫荧光多数阴性或产生低滴度的抗体，与病情的严重度无关。发病机制可能是因为巯基与Dsg1和Dsg3发生作用，改变桥粒芯蛋白的抗原性，诱导产生抗体或直接影响桥粒芯蛋白的黏附功能致棘层松解。抗体与上皮细胞结合后进一步活化补体，引起炎症因子的释放和活化Th2细胞，释放白细胞介素4（IL-4）、IL-5等细胞因子，诱导B细胞产生抗体；或药物作为半抗原结合透明板上的蛋白而改变抗原的特性，产生抗基底膜抗体，引起自身免疫反应；也可能是药物与抑制性/细胞毒性T细胞（CD8+）产生作用，使抑制细胞的活力下降，引起自身抗体产生增加。含巯基药物如，可乐定、阿替洛尔［18］、普赖洛尔、纳多洛尔等还可引起黏膜类天疱疮。药物引起的类天疱疮Nikolsky征可能阳性，常在正常皮肤上出现皮损，黏膜可有损害。组织学有显著的嗜酸性粒细胞浸润，可见坏死的角质形成细胞和表皮内水疱、血栓形成。血清中嗜酸性粒细胞增高。口服糖皮质激素可较理想控制病情［19］。

还有一些报道，尼群地平、硝苯地平等非巯基抗高血压药也可引起寻常型天疱疮。非巯基依那普利可引起增殖型天疱疮，赖诺普利［20］引发口腔黏膜天疱疮。坎地沙坦和替米沙坦引起落叶型天疱疮［21］。氨氯地平、硝苯地平、卡托普利、依那普利、赖洛普利、纳多洛尔、普拉洛尔、氯沙坦、呋塞米、螺内酯可引起大疱性类天疱疮［22］。 非巯基药物主要通过免疫机制诱导棘层松解引起天疱疮。药物引起的疱病样药疹经停用药物后，使用糖皮质激素或免疫抑制剂可使皮损较快痊愈，少有复发。

五、β受体阻滞剂引起的扁平苔藓样药疹

引起扁平苔藓样药疹的主要药物是β受体阻滞剂。该型药疹比较罕见，文献报道［5］，29例由β受体阻滞剂引起的扁平苔藓样药疹患者，发病年龄45～79岁，其中26例为口服用药，3例为眼药水引起。阿替洛尔最多见。潜伏期4 d至7年，平均3个月。临床表现为躯干和四肢泛发、对称分布、紫红色、瘙痒的扁平苔藓样丘疹，皮疹消退后常留有色素沉着。部分皮损表面有Wickham纹，一半会累及黏膜。有报道［23-24］，2例拉贝洛尔引起大疱性扁平苔藓样损害，且多数未发现有交叉过敏反应。病理特点包括角质形成细胞坏死增多，灶性的角化不全，无颗粒层的楔形增厚，可引起深层血管周围炎症细胞浸润，包括浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞。有文献［23］对黏膜部位的扁平苔藓与β受体阻滞剂及ACEi的相关性进行统计分析，发现外阴扁平苔藓与使用β受体阻滞剂有相关性，而口腔扁平苔藓与β受体阻滞剂无明显相关；口腔和外阴的扁平苔藓与使用ACEi呈负相关关系，可能与β2受体在皮肤中普遍存在，β受体阻滞剂影响了皮肤的肾上腺素能系统，通过抑制c-AMP水平从而促进角质形成细胞增生和淋巴细胞的趋化。治疗与药疹的治疗原则一致［6］。

六、肼苯达嗪引起的红斑狼疮样药疹

最常见的抗高血压药物是肼苯达嗪，在治疗第1年的发生率为 5% ～ 8%，潜伏期 4～ 20周［25］。CCB 类、ACEi类、β 受体阻滞剂和利尿剂也可引起红斑狼疮样药疹［25］。红斑狼疮样药疹分为药物诱发的系统性红斑狼疮型、亚急性红斑狼疮型、慢性皮肤型红斑狼疮型。系统性红斑狼疮型皮疹常表现为紫癜、结节性红斑、光敏、荨麻疹或坏死型血管炎，90%的患者伴有发热和关节痛，50%的患者伴有肌痛。通常无神经及肾、肝、肺等系统损害。抗核抗体、抗组蛋白抗体常阳性，其他ENA抗体阴性。亚急性红斑狼疮型最常见，主要为环状红斑型及丘疹鳞屑型、多形红斑样、血管炎样改变。皮疹常分布广泛。关节炎、浆膜炎和血液系统及其他系统损害少见，抗核抗体、抗SSB抗体常阳性，抗组蛋白抗体阳性不常见，抗dsDNA抗体阴性［26］。慢性皮肤型红斑狼疮型主要表现为光敏部位的典型盘状红斑，60%患者抗核抗体阳性，抗ENA抗体、抗dsDNA大部分阴性，抗组蛋白也常阴性。大多数皮疹在停药后5周内消退，抗核抗体也随之下降，一般在8周内降至正常。肼苯达嗪引起的红斑狼疮样药疹患者常有肝脏代谢的慢性乙酰化和患者具有HLA-DR4基因型。引起红斑狼疮样药疹的可能的发病机制为药物或其代谢物结合半抗原后，通过分子模拟机制诱导机体对半抗原和自身抗原产生免疫反应；药物的代谢物还可能通过非免疫机制介导直接的细胞毒作用引起细胞凋亡；中枢免疫耐受的破坏；DNA的低甲基化改变了T细胞的类型和功能。Fas介导的皮肤基底层细胞的凋亡在红斑狼疮样药疹的病理过程中起着重要的作用。对于红斑狼疮样药疹的治疗，首先停用可疑药物。严重的血管炎及系统性红斑狼疮型需要系统使用糖皮质激素治疗，也可联合口服羟氯喹。对于一些顽固的病例，其他免疫抑制剂如，沙利度胺、硫唑嘌呤、环孢素或麦考酚酯也可以考虑使用。对于慢性皮肤型红斑狼疮样药疹，局部使用糖皮质激素和口服羟氯喹就可以控制病情，系统应用糖皮质激素和沙利度胺主要针对顽固症状的患者［25-26］。

七、其他类型

有报道，氯沙坦引起非典型性淋巴瘤样增生及缬沙坦［27］和氨氯地平引起CD30+T细胞假性淋巴瘤样药疹［28］。极少数可引起重症药疹，如，氨氯地平引起Stevens-Johnson综合征，马尼地平［29］、肼屈嗪［29］引起的中毒性表皮坏死松解症,地尔硫卓引起泛发性发疹性脓疱病［30］，卡托普利引起的药物超敏反应综合征［31］。

八、结语

抗高血压药物可引起多种类型的药疹，如湿疹样、银屑病样、疱病样、扁平苔藓、红斑狼疮样药疹。由于其潜伏期可能比较长，与药物的因果关系不明晰，容易被忽视。故在临床工作中，对任何可疑病例应该考虑是否有抗高血压药物引起的可能。及早发现和治疗有助于提高患者生活质量和减少医疗资源浪费。

［1］Alencar RC,Cobas RA,Gomes MB.Allergic reaction related to ramipril use:a case report［J］.Diabetol Metab Syndr,2010,2:4.DOI:10.1186/1758-5996-2-4.

［3］陈向前,刘向农.口服卡托普利致重症药疹合并药物性肝炎1例［J］.福建医药杂志,2004,1（26）:162.DOI:10.3969/j.issn.1002-2600.2004.01.148.Chen XQ,Liu XN.A case of serious drug eruptions with hepatitis due to oral captopril［J］.Fujian Med J,2004,1（26）:162.DOI:10.3969/j.issn.1002-2600.2004.01.148.

［4］Ozturk G,Turk BG,Senturk B,et al.Exanthematous drug eruption due to valsartan［J］.Cutan Ocul Toxicol,2012,31（4）:335-337.DOI:10.3109/15569527.2011.647179.

［5］Fessa C,Lim P,Kossard S,et al.Lichen planus-like drug eruptions due to beta-blockers:a case report and literature review ［J］.Am J Clin Dermatol,2012,13（6）:417-421.DOI:10.2165/11634590-000000000-00000.

［6］Joly P,Benoit-Corven C,Baricault S,et al.Chronic eczematous eruptions of the elderly are associated with chronic exposure to calcium channel blockers:results from a case-control study［J］.J Invest Dermatol,2007,127（12）:2766-2771.

［7］陈颖,刘茁,计雄飞,等.尼群地平引起大疱性表皮松解型药疹1 例［J］.临床皮肤科杂志,2008（11）:743.DOI:10.3969/j.issn.1000-4963.2008.11.026.Chen Y,Liu Z,Ji XF,et al.A case of drug eruption（bullous epidermolysis type）induced by nitrendipine［J］.J Clin Dermatol,2008（11）：743.DOI:10.3969/j.issn.1000-4963.2008.11.026.

［8］Rasmussen E,Mey K,Bygum A.Angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema:a dangerous new epidemic［J］.Acta Derm Venereol,2014,94（3）:260-264.DOI:10.2340/00015555-1760.

［9］Powell RJ,Leech SC,Till S,et al.BSACI guideline for the management of chronic urticaria and angioedema ［J］.Clin Exp Allergy,2015,45（3）:547-565.DOI:10.1111/cea.12494.

［10］Cilia LCA,Carter AM,Rice GI,et al.A functional XPNPEP2 promoter haplotype leads to reduced plasma aminopeptidase P and increased risk of ACE inhibitor-induced angioedema ［J］.Hum Mutat,2011,32（11）:1326-1331.DOI:10.1002/humu.21579.

［11］Basavaraj KH,Ashok NM,Rashmi R,et al.The role of drugs in the induction and/or exacerbation of psoriasis［J］.Int J Dermatol,2010,49（12）:1351-1361.DOI:10.1111/j.1365-4632.2010.04570.x.

［12］Gin A,Gin D,Sinclair R.Metoprolol-induced psoriatic nail disease［J］.Australas J Dermatol,2013,54 （1）:59-60.DOI:10.1111/j.1440-0960.2012.00916.x.

［13］Kim GK,Del RJ.Drug-provoked psoriasis:is it drug induced or drug aggravated?:understanding pathophysiology and clinical relevance［J］.J Clin Aesthet Dermatol,2010,3（1）:32-38.

［14］Wu S,Han J,Li W,et al.Hypertension,antihypertensive medication use,and risk of psoriasis［J］.JAMA Dermatol,2014,150（9）:957-963.DOI:10.1001/jamadermatol.2013.9957.

［15］Vena GA,Cassano N,Coco V,et al.Eczematous reactions due to angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers［J］.Immunopharmacol Immunotoxicol,2013,35（3）:447-450.DOI:10.3109/08923973.2013.797992.

［16］Landmesser U,Drexler H.Effect of angiotensin II type 1 receptor antagonism on endothelial function:role of bradykinin and nitric oxide ［J］.J Hypertens Suppl,2006,24 （1）:S39-S43.DOI:10.1097/01.hjh.0000220405.38622.23.

［17］Gruen AB,Zhou J,Morton KA,et al.Photodegraded nifedipine stimulates uptake and retention of iron in human epidermal keratinocytes［J］.J Invest Dermatol,2001,116（5）:774-777.

［18］Kanjanabuch P,Arporniem S,Thamrat S,et al.Mucous membrane pemphigoid in a patient with hypertension treated with atenolol:a case report［J］.J Med Case Rep,2012,6（10）:373.DOI:10.1186/1752-1947-6-373.

［19］Stavropoulos PG,Soura E,Antoniou C.Drug-induced pemphigoid:a review of the literature［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2014,28（9）:1133-1140.DOI:10.1111/jdv.12366.

［20］Baricevic M,Mravak Stipetic M,Situm M,et al.Oral bullous eruption after taking lisinopril-case report and literature review［J］.Wien Klin Wochenschr,2013,125 （13-14）:408-411.DOI:10.1007/s00508-013-0382-7.

［21］Adriano AR,Gomes NA,Hamester GR,et al.Pemphigus vegetans induced by use of enalapril［J］.An Bras Dermatol,2011,86（6）:1197-1200.

［22］Bae YI,Yun SJ,Lee SC,et al.Pemphigus foliaceus induced by an angiotensin II receptor blocker［J］.Clin Exp Dermatol,2008,33（6）:721-723.DOI:10.1111/j.1365-2230.2008.02857.x.

［23］GangeRW,JonesEW.Bullous lichen planus caused by labetalol［J］.Br Med J,1978,1（6116）:816-817.

［24］Staughton R,Sutton R,Farrell M.beta-Blockers,autoimmunity,and rashes［J］.Lancet,1980,2（8194）:581.

［25］Marzano A,Vezzoli P,Crosti C.Drug-induced lupus:an update on its dermatologic aspects［J］.Lupus,2009,18（11）:935-940.DOI:10.1177/0961203309106176.

［26］Marzano AV,Lazzari R,Polloni I,et al.Drug-induced subacute cutaneous lupus erythematosus:evidence for differences from its idiopathic counterpart［J］.Br J Dermatol,2011,65（2）:335-341.DOI:10.1111/j.1365-2133.2011.10397.x.

［27］Sawada Y,Yoshiki R,Kawakami C,et al.Valsartan-induced drug eruption followed by CD30+pesudolymphomatous eruption［J］.Acta Derm Venereol,2010,90 （5）:521-522.DOI:10.2340/00015555-0695.

［28］Kabashima R,Orimo H,Hino R,et al.CD30-positive T-cell pseudolymphoma induced by amlodipine［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol,2008,22 （12）:1522-1524.DOI:10.1111/j.1468-3083.2008.02671.x.

［29］Chan JC,Yap DY,Yeung CK.Hydralazine-induced toxic epidermal necrolysis in a patient on continuous ambulatory peritoneal dialysis［J］.J Clin Pharm Ther,2014,39（3）:322-324.DOI:10.1111/jcpt.12141.

［30］Barcik K,Protas-Drozd F,Weiss-Rostkowska W,et al.Acute generalised exanthematosus pustulosis（AGEP）due to diltiazem--a case report［J］.Kardiol Pol,2009,67（8）:887-891.

［31］Chaabane A,Fadhl NB,Chadly Z,et al.Captopril-induced DRESS:first reported case confirmed by patch test［J］.Dermatitis,2013,24（5）:255-257.DOI:10.1097/DER.0b013e3182a5d86d.

Antihypertensive agent-induced drug eruptions:a literature review

Su Huichun,Yao Xu,Wang Baoxi

Department of Allergy and Rheumatology,Institute of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China（the current affiliation of the third author was Department of Dermatology,Plastic Surgery Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100144,China）

There are various kinds of antihypertensive agents with complex chemical structures.Common antihypertensive agents are divided into 5 classes,including diuretics,calcium antagonists,angiotensin-converting enzyme inhibitors,angiotensin Ⅱ receptor blockers and β-blockers,and can cause various types of drug eruptions.This review summarizes clinical characteristics,possible pathogenesis,treatment and consequences of antihypertensive agent-induced drug eruptions,including angioedema,and lupus erythematosus-like,psoriasis-like,eczematoid,herpetiform or lichen planus-like drug eruptions,in hope to facilitate their early detection,diagnosis and treatment,and to provide information and ideas for clinical and basic researches into them.

Drug eruptions;Antihypertensive agents;Angioedema;Eczema;Psoriasis;Pemphigus

s:Yao Xu,Email:dryao_xu@126.com;Wang Baoxi,Email:wangbx@ncstdlc.org

10.3969/j.issn.1002-266X.2007.28.100.Wang BL.Exanthematous drug eruption due to captopril［J］.Shandong Med J,2007,47 （28）:63.

10.3969/j.issn.1002-266X.2007.

姚煦，Email：dryao_xu@126.com；王宝玺，Email：wangbx@ncstdlc.org

DOI：10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.03.021

2015-06-02）

（本文编辑：吴晓初）