重型创伤性颅脑损伤的治疗进展

李春伟 伊志强 综述 李 良 审校

(北京大学第一医院神经外科，北京 100034)

·文献综述·

重型创伤性颅脑损伤的治疗进展

李春伟 伊志强*综述 李 良 审校

(北京大学第一医院神经外科，北京 100034)

创伤性颅脑损伤是全球性的健康问题。交通事故增多、人口老龄化促使外伤性颅脑损伤的发病率逐步上升。重型创伤性颅脑损伤患者的病死率、致残率较高，其幸存者也可能因创伤而出现肢体活动、认知和心理上的问题，生活受到影响，普遍寿命较短，死亡风险也较普通人群高，而且还面临着长期的护理和康复。本文综述重型创伤性颅脑损伤的治疗现状和局限、研究进展及其临床意义。

创伤性颅脑损伤； 重型； 治疗； 预后

创伤性颅脑损伤是全球性的健康问题。不同国家每年因创伤性颅脑损伤入院的病例达108～332例/10万人[1]，对于格拉斯哥昏迷评分(Glasgow Coma Scale，GCS)≤8分的重型颅脑损伤患者，其病死率高达35%～45%[2]。中国颅脑创伤资料库初步统计结果显示，中国47家医院13 000多例急性颅脑创伤住院病人中，重型颅脑创伤病人的病死率>20%，重残率>50%[3]。在低中收入国家中，由于交通事故增多，外伤性颅脑损伤的发病率也在逐步上升[4,5]。在大多数国家中，人口老龄化导致因跌倒而颅脑损伤的老年人越来越多，形成了新的患者群体[1]。

尽管创伤性颅脑损伤的病理生理研究已取得了不小的进步，但并未带来患者预后方面实质的进步。重型创伤性颅脑损伤的幸存者可能因创伤而出现肢体活动、认知和心理上的问题，生活受到影响，普遍寿命较短，死亡风险也较普通人群高，而且还面临着长期的护理和康复。本文综述重型创伤性颅脑损伤的治疗现状和局限、研究进展及其临床意义。

1 入院前干预

尽管早期干预可以带来益处，但很少有已证实有效的入院前治疗。例如：对于院前气管内插管所做的观察性研究无一致结果，插管病人预后差的原因可能包括管道位置放置错误、插管后过量通气等。在仅有的一项比较入院前急救人员早期插管和入院后专科医师常规插管的随机试验中[6]，急救人员接受了严格的气道管理培训，其插管成功率为97%(157/162)，入院前插管组51%(80/157)的患者在6个月时的神经功能预后较好[扩展格拉斯哥预后评分(Extended Glasgow Outcome Scale，EGOS)5～8分]，而入院后插管组仅有39%(56/142)的患者达到这一水平。国内临床研究表明[7,8]，院前急救早期气管插管，有利于氧合的改善，避免误吸的发生，能够使病死率和致残率降低。虽然目前仍不肯定院前高级生命支持是否对所有重型创伤性颅脑损伤患者均有益处，但在完善其院前治疗方面仍有许多值得研究之处。

2 非手术治疗

2.1 高压氧和亚低温治疗

高压氧治疗是指在超过101.32 kPa(1个标准大气压)环境下的纯氧治疗，目的是增加血氧含量，改善脑组织、脑脊液的含氧量和储氧量，从而提高脑细胞内线粒体功能，促进三磷酸腺苷合成，提高脑细胞氧代谢率，防止或减轻缺氧性损害的发生。一项重型颅脑损伤患者经高压氧治疗后的回顾性研究[9]显示，受伤6个月后，根据格拉斯哥预后评分(Glasgow Outcome Scale，GOS)≥4分的预后良好率达54%(68/126)。Bennett等[10]基于7个临床研究的meta分析进一步表明，经过高压氧治疗的重型颅脑损伤患者，其死亡风险显著减低(RR=0.69，95%CI0.54～0.88，P=0.003)，并且其最终的GCS能够得到改善。

亚低温治疗(32～34 ℃)在创伤性颅脑外伤的动物模型中显示出多方面的益处[11]，包括减轻脑代谢紊乱和脑水肿，减少脑细胞凋亡，减少自由基形成，降低兴奋性神经递质的浓度，缓解血-脑屏障功能障碍，从而改善神经功能预后。然而，临床试验的结果却存在较大的争议[12,13]。亚低温治疗的成功可能取决于低温开始和持续时间，降温目标，复温速度以及避免颅内压反跳。但低温疗法也可能带来一些副作用，比如凝血紊乱，感染机会增加，心律失常以及胰岛素抵抗。目前，包括自动降温毯在内的新技术可有效、迅速地降温，并能控制降温过程。在选择性脑部降温方面也涌现出一些新技术，尚待进一步测试和评价。

2.2 药物治疗

目前就创伤性颅脑损伤的早期药物治疗已开展了不少随机临床试验。CRASH试验[14]验证了9673例成年重型创伤性颅脑损伤患者中静脉皮质类固醇(甲泼尼龙，负荷量2 g，然后0.4 g/h持续48 h)的疗效，观察到治疗组的病死率高于对照组[25.7%(1248/4856)vs. 22.3%(1075/4817)，P=0.0001]，因而大剂量激素并不适用于重型创伤性颅脑损伤。垂体前叶功能不足在严重颅脑损伤的患者中一直未得到足够的重视，特别在老年患者中或存在弥漫性轴索损伤和颅底骨折患者中。所以，如确实合并垂体功能不足，则应给予生理剂量的氢化可的松，必要时补充相应的垂体激素[15]。

他汀类药物抑制胆固醇合成，抑制炎症反应，解除神经元所受的神经兴奋毒性，减少细胞凋亡。在大鼠身上，阿托伐他汀和辛伐他汀可提高空间学习能力，减少神经元损失，增强齿状回的神经再生，且辛伐他汀较阿托伐他汀的效果更好[16]。在65岁以上的患者中，创伤前使用他汀类药物可提高生存率，改善神经功能方面的预后[17]。

创伤性颅脑外伤的患者中，女性相对男性反应轻。这一现象引发了人们对于激素治疗的兴趣。孕激素由少突胶质细胞合成，神经细胞上有其受体。动物研究[18]中已观察到孕激素或其代谢产物具有神经保护作用，其机制包括：抑制谷氨酸毒性作用，降低炎症反应，减少细胞死亡，重塑血脑屏障。另外，孕激素调节水通道蛋白表达，而水通道蛋白表达则可能是脑水肿发生过程中的一个重要因素[19]。

红细胞生成素(erythropoietin，EPO)为内源性激素，其不仅能够促进造血，还具有神经保护和神经再生作用，机制主要为通过减少细胞凋亡，减轻炎症反应，减少氧化应激和神经兴奋毒性。EPO可缩小创面，减少脑内白细胞集聚，促进血管生成和神经再生，改善运动和认知功能。EPO可通过血-脑屏障并与大部分脑细胞表面的受体结合。由于在创伤或低氧情况下脑细胞表面受体上调，因而脑对EPO治疗十分敏感。EPO半衰期长，因而即使延迟给药仍能起效[20]。但EPO可能增加血栓事件。

颅脑创伤患者约17%存在凝血功能紊乱，重型患者凝血功能紊乱的发生率则高达36%[21]。颅脑创伤性凝血病是指颅脑遭受创伤引起组织损伤后，出现以凝血、纤溶和抗凝途径激活为主要临床表现的凝血紊乱，被认为是多因素、多环节相互作用的结果，其病理生理学机制复杂，与患者预后存在密切关系。氨甲环酸为一廉价抗纤溶药物，可降低颅脑创伤患者的病死率和致残率[22]。

3 外科治疗

在改善重度创伤患者的预后方面，外科干预，特别是早期及时清除颅内血肿起了重要作用。创伤性颅内出血的外科试验[23](the Surgical Trial in Traumatic Intracerebral Haemorrhage,STITCH Trauma trial)是一项来自13个国家31家医院的多中心随机对照试验，170例头部外伤48 h内，颅内血肿>10 ml的成年患者随机分为早期手术组(12 h内手术)和保守治疗组，治疗6个月后评定患者预后情况：早期手术组63%(52/83)的患者预后良好(EGOS≥6分)，而保守治疗组仅52%(45/87)预后良好，并且保守治疗组病死率显著高于早期手术组(33% vs. 15%，P=0.006)。

去骨瓣减压术即移除部分颅骨以降低颅内压：去骨瓣后，脑组织向减压侧骨窗膨出，代偿颅腔内容积，解除脑疝对脑干的压迫，有效保护脑功能。对于急性幕上颅内血肿和脑挫裂伤、恶性颅高压等重型颅脑损伤患者，目前临床较常用的术式为标准外伤大骨瓣减压术，即取额颞顶“大问号”式切口，头皮切口起自颧弓平面耳屏前1 cm，在耳轮上弧形向后至颞后部，再向上跨过后部转向前，止于额部中线发际内；先于颞骨鳞部钻孔后，再行额颞顶大骨瓣开颅(骨瓣约12 cm×15 cm)，咬除颞骨鳞部平中颅窝底及蝶骨嵴的外1/3骨质。常规骨瓣减压术，即根据血肿、脑挫伤部位采用单侧或双侧颞顶瓣或额颞瓣小骨窗开颅，由于骨窗面积较小，减压不彻底，膨出脑组织易在骨窗缘嵌顿，形成切口疝，致脑组织缺血坏死。一项基于92例重型颅脑损伤患者的回顾性研究[24]显示：标准骨瓣组术后6个月恢复良好率为52.1%(25/48)，明显高于常规骨瓣组的27.3%(12/44)；而且常规骨瓣组术后并发症发生率也显著高于标准骨瓣组(25.0% vs. 52.3%，P<0.05)。

干细胞和神经元前体细胞移植作为再生治疗在修复脑损伤方面初见成效，但该治疗的最佳时机尚未确定。移植到受损大脑中的细胞代替缺损神经元，减轻炎症反应，并在局部产生神经营养作用。目前该治疗在人体内应用的研究还很有限，这些研究也彰显了此治疗的复杂性。虽然在受外伤性脑损伤的成人和儿童中，静脉给予自体骨髓源性细胞是安全的，但是96%的细胞滞留在肺中，仅0.001%迁至脑[25]。目前看来，直接将目标细胞移植进大脑从技术层面来讲还是十分困难的。

4 脑创伤监测

对重型颅脑损伤患者进行持续性重症监护可为预防和治疗脑缺血提供宝贵信息。临床研究[26,27]表明对重型颅脑创伤患者实行颅内压监测可令医护人员及早发现病情变化，及时干预，从而改善预后。但亦有研究[28]认为颅内压监测并没有改善重型颅脑损伤患者的病死率，反而增加了气管切开率、机械通气时间及重症监护室住院时间。

多模式神经功能监测正愈来愈多应用于高级重症监护病房中。通过监测脑组织血氧、脑血流和脑温度，微透以及持续性脑电图，可提供比单纯颅内压监测更多的信息，从而早期发现可能纠正的生理紊乱。

脑组织氧分压与预后有关，目前神经重症监护(主要为颅内压、脑灌注监测)估计脑组织缺氧情况往往不够准确，因为即使在脑缺氧情况下，颅内压和脑灌注仍可表现正常[29]。有了脑组织氧分压监测，脑缺氧可及时被发现并得到纠正。Nangunoori等[30]的研究显示，重型颅脑损伤患者，基于脑组织氧分压联合颅内压、脑灌注监测的治疗较单纯监测颅内压、脑灌注的治疗预后较好[61.2%(191/312)vs. 41.9%(75/179)，P=0.001]。但目前尚缺乏脑组织氧分压单一因素随机对照的临床试验。

脑微透析即利用由半通透性膜制成的微导管对代谢物和其他小分子进行取样检查，该技术为研究重型颅脑损伤的神经化学机制提供了独特视角。虽然微透析在技术改进后可能普及到高级重症监护病房中，微透析作为侵入性检查，其应用仍局限于实验阶段。

目前常用持续脑电图来监测癫痫，但脑电图信号可因镇静药物影响而减弱。如在开颅时即开始持续脑皮质电图监测，则可提供真实性较高的记录，助于发现脑电图上表现不明显的继发性脑损伤和癫痫发作[31]。皮层扩散性抑制波，即去极化慢波，可见于一半的严重颅脑损伤的患者，并可持续到创伤后1周，为继发创伤的来源。这些抑制波预示预后较差，可被N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂如氯胺酮和脑降温阻断[32]。虽然监测抑制波在未来重症监护中可能有一席之地，但由于需行开颅术，可能会限制其应用。

先进的MRI技术，包括容量分析、扩散张量成像(diffusion tensor imaging)和高清纤维追踪(high-definition fiber tracking)，正在愈来愈多地用于判断脑损伤的范围，并将其和神经功能障碍联系起来[33,34]。这些技术能够准确判定轴索损伤的方式和程度，为跟踪疾病进展和预测预后提供宝贵信息。

5 预后及预测预后

由于患者组成的异质性，在基线预后风险方面的巨大差异，以及预后的复杂性，比较和预测创伤性颅脑损伤患者的预后相当困难。Stein等[35]的meta分析考虑了研究之间和研究内部的异质性，结果显示1970～1990年，病死率以每年9%的速度稳步下降，但1990～2005年间变化微弱。可见这些结果并不支持预想中的病死率持续下降，反而有悖于之前的报道。进一步讲，尽管死亡被称为所谓的硬终点，病死率可能不是评估创伤性颅脑损伤的最佳指标。终身残疾常见于脑创伤患者，并因其在认知、运动、行为及主观感受方面的不良后果而危害巨大，目前常用格拉斯哥预后评分或其扩展版评估创伤性颅脑损伤的功能预后。

由于预测预后非常复杂，亟需脑创伤方面的高质量预后研究。临床决策的进步，统计学模型的发展，以及大规模数据库的出现，促使以概率表达预后的循证方法的出现。预后研究也从描述单因素和多因素关联，发展到定量研究预后指标和制定预后模型。许多与预后相关的信息包含在一系列严格限制的指标中，而这些指标在入院时即可获得，如年龄，临床严重程度，瞳孔反应灵敏度，继发损伤(如低血压、低氧血症)，CT异常情况，以及实验室检查指标(血糖、血红蛋白等)。但这些因素都结合在一起，也只能解释35%的预后情况[36]。

S100B蛋白和神经元特异性烯醇酶作为生物标记物曾引起关注，但其对脑损伤都不特异，并且在预后方面的价值是否高于传统预测指标也仍不清楚。近年，新的生物标记物对神经元或神经胶质细胞损伤有较高特异性，其中，血清泛素羧基末端水解酶L1和αⅡ血影蛋白的145 kDa分解产物已证实与重型颅脑损伤的预后有关[37]。

6 结论

严重颅脑创伤的预后取决于多学科人员所组成的医疗团队所提供的高质量的治疗。对创伤进行精确分类，创新临床试验设计，比较效益研究的实施，决定给予某种治疗时挑选能够从中获益最大的患者，以及在重症监护病房根据多模式监测实行个体化治疗，这些举措可能可以进一步提高疗效。临床前实验室研究仍是新疗法产生的基础，也是发现新生物标记物及阐明创伤背后病理生理机制的主要方法。目前去骨瓣减压术在重型颅脑损伤，尤其合并难治性颅内高压患者中运用广泛，但对于其预后还存在争议。亚低温治疗和高压氧疗法作为试验性治疗手段正在几个大的多中心临床试验中研究。增强神经元可塑性的治疗手段以及干细胞和前体细胞移植以修复脑损伤的方法也在不断进步中。我们相信，随着药物及其他治疗的进步，神经修复和再生的进一步研究，手术适应证和技术的优化，综合治疗和个体化治疗相结合，未来在改善重型创伤性颅脑损伤患者预后方面定能取得进步。

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(修回日期：2016-05-18)

(责任编辑：王惠群)

Advances on Treatment of Severe Traumatic Brain Injury

LiChunwei,YiZhiqiang,LiLiang.

DepartmentofNeurosurgery,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China

YiZhiqiang,E-mail:zhiqiangyi@126.com

Traumatic brain injury; Severe; Treatment; Prognosis

* 通讯作者，E-mail：zhiqiangyi@126.com

A

1009-6604(2016)07-0656-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.07.021

2016-05-08)

【Summary】 Traumatic brain injury (TBI) constitutes a major health and socioeconomic problem throughout the world. Increasing traffic accidents and aging of population promote the incidence of TBI. In patients with severe TBI mortality and disability rates are higher. And survivors may suffer physical activity,cognitive and psychological problems due to trauma,leading to shortened life span and higher risk of death than general population. They are also facing with long-term care and rehabilitation. This article reviewed the status and limitations on treatment of severe traumatic brain injury and its clinical significance.