达托霉素治疗金黄色葡萄球菌血流感染21例临床分析

毛原飞， 孙慧平， 李军民

达托霉素治疗金黄色葡萄球菌血流感染21例临床分析

毛原飞， 孙慧平， 李军民

目的 回顾性分析达托霉素治疗金黄色葡萄球菌（金葡菌）血流感染（BSI）的疗效与安全性。方法 收集2010 年8月—2013年10月期间使用达托霉素治疗金葡菌BSI的21例患者，评估疗效及安全性。结果 16例单纯金葡菌BSI临床治疗有效率81.3%，其中耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染10例，临床治疗均有效。5例明确为合并感染性心内膜炎的金葡菌BSI患者1例治愈，其余4例临床症状改善。细菌清除时间中位数为8.5 d（3～19 d）。共观察到2例（9.5%）与达托霉素相关的不良事件，包括1例（4.8 %）轻度血肌酸磷酸激酶（CPK）值升高和1例（4.8%）中度皮疹及瘙痒，未发生严重不良事件。结论 达托霉素治疗金葡菌BSI，包括MRSA，安全有效、起效迅速。较常见的不良反应是CPK轻度升高，停药后可恢复正常。

达托霉素； 金黄色葡萄球菌； 血流感染； 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌； 疗效； 安全性

革兰阳性菌感染率近年来呈上升趋势，其中以金黄色葡萄球菌（金葡菌）感染为主，尤其是耐甲氧西林金葡菌（MRSA）感染常使临床治疗感到棘手［1］。达托霉素作为首个环脂肽类抗生素，于2009年在中国获得批准用于临床治疗，是上述感染的重要选用药物之一，目前适应证包括复杂性皮肤和皮肤结构感染及MRSA血流感染（BSI），以及伴发的右心感染性心内膜炎。本研究收集了21例应用达托霉素治疗金葡菌BSI的患者，现将治疗结果报道如下。

1　材料与方法

1.1资料来源

收集2010年8月—2013年10月本院使用达托霉素单药治疗金葡菌BSI患者。入选标准为住院期间至少接受3 d及以上达托霉素治疗的患者。

1.2方法

达托霉素静脉滴注。剂量按每日每公斤体质量4.0～11.1 mg，中位6.7 mg；疗程7～31 d，中位13 d。1.2.1 血流感染诊断标准 美国疾病预防控制中心对于BSI的实验室诊断标准：（1）血培养阳性在1次或以上，阳性病原体与其他感染部位无关。（2）患者至少有以下1项症状或体征：发热（＞38 ℃），寒战或低血压。同时至少满足以下任意1项：①若血培养为常见的皮肤定植菌，须有不同时间2次或以上的血培养阳性；②若血培养为常见皮肤定植菌，血培养仅1次阳性，则须同时有静脉导管培养为阳性的同一病原菌；③血抗原测定阳性（如流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌或B群链球菌），且症状、体征、实验室结果不能用其他部位的感染来解释。

1.2.2细菌清除时间 第1剂用药至血培养第1次转阴的时间（d）。

1.2.3临床疗效评价 采用2014年国家药品食品监督局（CFDA）颁布的“抗菌药物临床试验技术指导原则”评价临床疗效。疗效评价分为临床治愈和临床无效，分别定义为：①临床治愈，患者在治疗结束后随访时，所有入选时症状、体征均已消失或完全恢复正常，且影像学和实验室检查等非微生物学指标均已恢复正常；②临床无效，患者在治疗结束后随访时，所有入选时的症状、体征持续或不完全消失或恶化；或者出现了这一疾病新的症状和体征和（或）使用了其他针对这一疾病的抗菌治疗措施。另外，此次研究将无法评价的病例判定为临床无效（无法评价，由于患者记录没有包含用以判断治愈、改善或无效的相关信息，故不能在达托霉素治疗结束时确定疗效）。

1.2.4安全性分析 记录用药过程中的不良事件，并分析与应用达托霉素的因果关系。

2　结果

2.1一般资料

本研究共入组21例患者，其中男18例（85.7%），女3例（14.3%）；中位年龄53岁（21～93岁）。16例（76.2%）患者存在至少1种基础疾病，其中2型糖尿病5例（23.8%）、心脏瓣膜病4例（19.0%）、脑出血3例（14.3%）、血液系统恶性肿瘤2例（9.5%）、实体恶性肿瘤2例（9.5%）、高血压病2例（9.5%）等。

2.2患者基本情况

全组21例金葡菌BSI患者，其中MRSA 10例（47.6%），甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）4例（19.0%），耐药不明确7例（33.3%）（未做药敏）；合并表皮葡萄球菌、粪肠球菌、铜绿假单胞菌BSI各1例（各4.8%）。感染部位为单纯血流感染16例（76.2%），血流感染合并感染性心内膜炎（IE） 5例（23.8%）。

2.3疗效

2.3.1单纯金葡菌BSI 16例（不合并IE）临床疗效 10例MRSA和2例MSSA感染患者均获得良好的治疗反应。4例未作药敏试验的患者中1例治愈，3例无效。16例患者的有效率81.3%（13/16），18.8%（3/16）无效。

2.3.2全组21例金葡菌BSI患者细菌学疗效 10 例MRSA感染患者中6例获细菌清除，4例未清除；4例MSSA感染者均获细菌清除，7例未作药敏试验患者中4例获细菌学清除，3例未清除。全组21例中14例（66.7%）获细菌学清除。细菌清除中位时间8.5 d（3～19）d。

2.3.3金葡菌BSI合并IE患者 5例BSI合并IE患者中3例给药第3天达细菌清除，另2例未复查血培养，无法评价细菌学疗效。5例患者中1例给予达托霉素31 d治疗，临床治愈出院，另4例在分别治疗7、 9、 9和12 d后症状改善出院。

2.4安全性

共观察到2例（9.5%）经研究者判断为与达托霉素相关的不良事件。其中1例（4.8%）为轻度血肌酸磷酸激酶（CPK）值升高（＜ 5倍正常范围），未停药，1周后随访CPK恢复正常；1例（4.8%）为中度皮疹及瘙痒，停药后皮疹消失。未发生严重不良事件。

3　讨论

BSI和IE病死率可达16%～25%［2］。CHINET细菌耐药性监测网血标本中临床分离菌株的分布以革兰阳性菌为主，其中金葡菌是最重要的革兰阳性病原菌之一［3］，而MRSA感染患者的相对死亡风险要明显高于MSSA感染患者。近年来，全球范围内的数据均显示金葡菌感染中MRSA的比例逐步上升，CHINET细菌耐药监测网2011年血液标本中检出的金葡菌中MRSA占42.5% （186/438）［3］，2003—2012年10年间上海地区的耐药性监测结果显示金葡菌中MRSA的比例持续维持在56.5%～65.6%［4-13］。

目前临床可用于治疗耐药革兰阳性菌感染的药物包括万古霉素等糖肽类抗生素、利奈唑胺以及达托霉素。在血流感染的治疗中，达托霉素与万古霉素同属一线治疗用药。2011年美国感染病学会（IDSA） MRSA感染指南以AI证据等级推荐达托霉素用于治疗BSI和自体瓣膜的IE。万古霉素是相当长时期内作为初始治疗MRSA感染的标准选择，而达托霉素是全新一类环脂肽类抗生素，具有全新的抗菌作用机制。在体外，达托霉素对革兰阳性菌具有快速的、浓度依赖性的杀菌作用，其耐药性罕见，且鲜有与其他种类抗生素的交叉耐药性［14］。有研究显示，达托霉素治疗BSI疗效与万古霉素相当，而不良反应低于万古霉素［15］。近年来，万古霉素对MRSA MIC的上升给该类细菌的治疗带来了困扰，MURRAY等［16］对MIC＞1 mg/L的MRSA BSI进行了达托霉素与万古霉素治疗的队列研究，结果表明达托霉素可以显著提高疗效，其30 d病死率低于万古霉素组，同时也减少了持续性BSI的发生。

在细菌学疗效评价为无效的7例患者中有6例为无法评价，主要是由于本组病例数较少且基础疾病较为复杂，部分患者治疗后未能复查血培养而致评价困难。本研究中细菌清除时间中位数为8.5 d，体现了达托霉素起效迅速的作用特点。

临床研究已经表明达托霉素具有很好的安全性，最常见的不良反应是CPK水平升高［15］，同时也是最常导致停药的不良事件［17］。本研究中出现1例CPK升高患者，发生率为4.8%，与国内外已知安全性数据相当。该例患者并未停药，随访至1周时降至正常范围。这提示在达托霉素治疗过程中，CPK的升高一般是轻度的，但用药过程中应注意监测CPK水平。从本研究可见，达托霉素对包括MRSA在内的金葡菌BSI的治疗表现出良好的抗菌效果，且起效迅速，不良反应少见。但因为病例数较少，尚需进一步积累临床经验。另外，本研究部分患者用药剂量较高与疗效及安全性的相关性尚需进一步积累更多病例。

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Clinical analysis of daptomycin treatment for 21 cases of bloodstream infection caused by Staphylococcus aureus

MAO Yuanfei， SUN Huiping， LI Junmin. （Department of Hematology， Ruijin Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200025， China）

Objective To retrospectively analyze the efficacy and safety of daptomycin treatment in bloodstream infections caused by Staphylococcus aureus. Methods From August 2010 to October 2013， 21 patients received daptomycin for treatment of S. aureus bloodstream infections. We reviewed and analyzed the clinical data of these patients retrospectively. Results The clinical response rate was 81.3% for the 16 patients with uncomplicated bloodstream infection， including 10 cases of methicillin resistant S. aureus （MRSA） infection， all responding well to daptomycin. Another five patients were complicated with infective endocarditis. Of these five patients， one cured and the other four improved. The mean time to bacterial elimination was 8.5 days （3～19 days）. Daptomycin-related adverse events included 1 （4.8%） case of mild increase of serum creatine phosphokinase （CPK） and 1 （4.8%）case of moderate skin rash and pruritus. No serious adverse event was reported. Conclusions Daptomycin is effective and safe in the treatment of bloodstream infections caused by S. aureus， including MRSA. The most common adverse drug reaction is mild elevation of CPK， which can recover to normal after discontinuation of daptomycin.

daptomycin； Staphylococcus aureus； bloodstream infection； methicillin-resistant Staphylcoccus aureus； efficacy； safety

·论著·

R378.11

A

1009-7708（2016）01-0030-03

10.16718/j.1009-7708.2016.01.007

上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科，上海200025。

毛原飞（1981—），女，硕士，主治医师，主要从事血液系统常见疾病诊治。

孙慧平，E-mail： huipingsun@medmail.com.cn。

2014-09-29

2015-09-10