帕金森病治疗的药物选择综述

李 明，李秀池，肖召安

（重庆市开县人民医院，重庆 405400）

帕金森病治疗的药物选择综述

李 明，李秀池，肖召安

（重庆市开县人民医院，重庆 405400）

目的 为帕金森病治疗药物的选用提供参考。方法 通过查阅文献，就治疗帕金森病各种药物的选择及疗效差异进行综述。结果与结论 治疗帕金森病的药物在品种开发、剂型优化、联合用药、治疗方案等方面已获得较好的研究。

帕金森病；药物治疗；不良反应

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是仅次于阿尔茨海默病最常见的神经变性疾病，是一种慢性进展性疾病，60岁以上老年人患病率约为1%。其主要病理特征为黑质－纹状体多巴胺能神经元进行性变性、死亡，并出现路易小体。早期主要为多巴胺缺失引发的神经化学异常，随着病情的进展，影响非多巴胺能神经脑区，引发一系列运动及非运动障碍。目前虽无有效的治疗可终止神经变性过程，但药物治疗能改善患者的生活质量。研究发现，帕金森病早期的疾病进展速度快于晚期，帕金森病较早诊断的成年患者生存期明显长于较晚诊断者[1]。目前，帕金森病的主要治疗仍为多巴胺替代治疗，虽有几种具有神经修饰作用的药物，但尚未建立疾病修饰或神经保护疗法[2－3]。笔者现就治疗帕金森病运动及非运动症状的药物选择进行综述。

1 运动症状的药物治疗

1．1 左旋多巴

左旋多巴（L－Dopa）早期治疗帕金森病可大幅改善病变壳核神经元的代谢功能，明显改善患者的症状，在开始使用的3～5年内疗效较好，但长期服药后可能出现“开关现象”“左旋多巴恐惧”。临床常采用联合用药方式来减少不良反应，但随着时间的延长，不良反应仍会增加。多项体外动物试验研究显示，左旋多巴对多巴胺神经元存在毒性，但未发现对黑质多巴胺(DA)能神经元有毒性作用。故临床医师在治疗帕金森病时应慎重考虑利弊关系，根据患者的年龄、工作性质、疾病类型等具体情况选择治疗方案，一般年轻患者可适当推迟使用，老年患者因对多巴胺受体(DR)激动剂的耐受较差可早期选用，但宜从小剂量开始[4－7]。

1．2 多巴胺受体激动剂

多中心临床研究表明，左旋多巴可极大地改变帕金森病患者的症状，而且对僵硬、嗜睡、水肿、幻觉及冲动控制障碍风险明显小于多巴胺受体激动剂。然而对于早发性帕金森病，多巴胺受体激动剂也较有效，其引发的多巴胺能运动障碍相对于左旋多巴较少，特别是较少引起多动。由于早发帕金森病为多动的危险因素，根据《中国帕金森病治疗指南》指导，对年龄小于60岁且不伴智能减退的患者，首选非麦角碱类多巴胺受体激动剂治疗。有随机双盲研究发现，多巴胺受体激动剂早期随时间的推移，其多巴胺作用逐渐减弱，一般10年左右消失[8－9]。但多巴胺受体激动剂仍存在一些缺陷，如单用时控制帕金森病症状的疗效不如左旋多巴，且不良反应的总发生率达40%～60%，费用也较高。

1．3 单胺氧化酶抑制剂

如运动症状较轻微，在使用更有效的多巴胺受体激动剂或左旋多巴时，可联用单胺氧化酶抑制剂，如司来吉兰或雷沙吉兰。雷沙吉兰能延缓帕金森病患者的病情进展，沙芬酰胺也显示出相同的作用[10－11]。Meta分析显示，该类药品可改善较小的症状。有报道认为，雷沙吉兰还有潜在的疾病修饰作用，但未得到更多临床试验的证实[12]。总之，对早期帕金森病患者司来吉兰或雷沙吉兰具有良好的治疗作用，可改善运动症状，延长左旋多巴使用时间；对中、晚期帕金森病患者，司来吉兰或雷沙吉兰与左旋多巴合用可减少左旋多巴的用量，减轻运动症状，改善症状波动，具有潜在的神经保护作用。

1．4 抗胆碱药物

2003年，Cochrane评价9个不同研究发现，相比安慰剂，抗胆碱能药物能改善帕金森病的运动症状。然而，震颤作为帕金森病的特征性症状，抗胆碱药物对其治疗作用较有限[13]。过燕萍等[14]的研究发现，抗胆碱治疗对帕金森病患者的认知功能有损害，但该损害可逆。

1．5 金刚烷胺

金刚烷胺对帕金森病的治疗作用尚存争议。有研究认为，金刚烷胺对帕金森病的治疗作用依据不足[15]，但国际帕金森病及运动障碍疾病协会和欧洲神经病学会联合会认为，单独或联合使用金刚烷胺可能对帕金森病症状有效[16]。其主要作用机制为促进神经末梢释放多巴胺并减少其再摄取[17]。

1．6 其他

有研究表明，β－受体阻滞剂(如普萘洛尔)对震颤有改善作用[18]，而氯氮平则对可引发功能障碍的震颤和其他药物无效的震颤可能有用[19]。

2 运动波动症状的药物治疗

2．1 剂末现象

PCCPL管件安装承插口间隙：在管道基础均匀的直线段安装空隙控制在25 mm，允许偏差 （-10 mm,+5 mm），当管道基础不均匀时，最大允许间隙为25 mm。当接口有转角，最小间隙≥10 mm，同时要满足接口打压试验合格。如果不满足上述条件，相邻管件拆除重装。

针对关期的治疗一般包括增加多巴胺能药物剂量或其他多巴胺能药物，将左旋多巴剂量分为较小的剂量，但给药频率增加（左旋多巴碎片法），加用儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTIs）。但1项临床研究[20]提示，司来吉兰和恩他卡朋在改善关期的治疗上并无明显差异。同时发现，相对于左旋多巴碎片法，左旋多巴联合恩他卡朋在减少关期及运动障碍方面并无明显差异。大规模的临床研究证实，司来吉兰在减少关期治疗上与恩他卡朋相比并无差异，但随后的研究发现，恩他卡朋联合司来吉兰改善关期严重的运动症状效果优于单用恩卡他卡朋。相对于安慰剂，COMTIs类药物恩他卡朋及托卡朋均可有效减少关期，且有相似的不良反应，如恶心、腹泻、体位性低血压及多动。虽尚无直接研究对比这2种药物的疗效，但1项随机双盲研究发现，将恩他卡朋替换成托卡朋后，患者运动障碍改善作用更佳。但托卡朋可引起致命性肝损伤，故需监测肝功能[21]。

左旋多巴联合多巴胺受体激动剂如普拉克索、罗匹尼罗及其衍生物和(或)皮下埋罗替戈汀（24 h持续释放）与安慰剂相比可减少关期症状，而罗匹尼罗缓释制剂更有效，与普通剂型相比，可减少关期症状时间超过20%[22]。皮下使用阿扑吗啡能迅速改善患者关期症状，虽可增加多动症状，但持续使用能明显改善患者关期症状[23]。

研究发现，左旋多巴－卡比多巴控释制剂与立即释放制剂相比，并不能减少关期症状，其缓释制剂却能减少关期时间[24]。

2．2 异动症

轻度无影响的运动障碍不必处理，减少多巴胺能药物可降低异动症的发生，但常使震颤麻痹症状加重。金刚烷胺是常用的用于减少持续且严重的异动症症状药物[25]。研究采用氯氮平治疗异动症患者42例12周后，UPDRS－Ⅳa评分相对基线显著下降，总有效率为80．9%，显示也可改善异动症状[26]。左旋多巴－卡比多巴肠凝胶在将来主要用于治疗异动症，针对于这项治疗的研究正在进行[27]。

通常，由左旋多巴失效引起的运动症状，在一定程度上，当1种药物效果较差时，可联合使用1种以上的替代治疗药物，有时可增加到3～4种不同类型的药物。金刚烷胺可有效地减少异动症状，且可在较长时间内维持治疗，尽管存在一定耐药性。定期重新评估当前的治疗效果非常重要，且需要对各种药物均进行评估。由于其不可靠的药代动力学，虽不经常使用左旋多巴－卡比多巴控释剂，但对于夜间症状较突出的患者睡前口服该制剂可较好地控制症状。左旋多巴－卡比多巴肠凝胶对控制运动波动症状较有前途[28]。

3 不良反应

3．1 恶心

恶心是较常见的不良反应，通常可通过减少多巴胺能治疗量或药物随食物一同服用来减轻恶心反应。但长期采用这种服药方式，食物在胃的排空可能受到影响，而食物中的蛋白质可干扰左旋多巴的吸收。多巴脱羧酶抑制剂卡比多巴及苄丝肼可抑制外周左旋多巴转变为多巴胺，故在使用左旋多巴30 min前口服卡比多巴可减少左旋多巴诱导的恶心。外周多巴胺D2受体激动剂多潘立酮可减少多巴胺能药物引起的恶心。胃复安、奋乃静及异丙嗪虽可减少恶心，但可加重帕金森病的症状，应避免使用。

3．2 冲动控制障碍

冲动控制障碍常由使用多巴胺受体激动剂引发，有强迫症、冲动人格及成瘾行为病史的患者患冲动控制障碍的可能更大。一旦考虑冲动控制障碍由多巴胺受体激动剂引发，则应减量或停用相关多巴胺受体激动剂，可通过增加左旋多巴来减轻症状。撤药症状包括焦虑、抑郁、疲劳、疼痛、直立性低血压及药物渴求。唑尼沙胺可显著减少冲动行为及由于多巴胺能药物减少引发的难治性冲动，金刚烷胺可改善由于多巴胺受体激动剂减少或撤退引发的病理性赌博状态[29]。

3．3 精神症状

幻觉常是帕金森病晚期常见的症状，常由帕金森病药物引发。由于其他神经镇静药物可加重帕金森病症状，氯氮平及喹硫平常被用于治疗帕金森病的精神症状。通常首先使用喹硫平，因为氯氮平可减少白细胞数，需监测血液。1项二期临床试验证实，奥氮平可有效控制幻觉，但可加重运动症状，故另一二期临床试验被迫中止。而相似的运动症状恶化也出现在利培酮及阿立哌唑中[30]。

4 结语

综上所述，治疗帕金森病的药物在品种开发、剂型优化、联合用药、治疗方案等方面已获得了较好的研究，且药物治疗后引起的副作用也有适宜的药物控制。

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Selection of Pharmacological Treatment for Parkinson Disease

Li Ming，Li Xiuchi，Xiao Zhaoan
（Kaixian People′s Hospital，Chongqing，China 405400）

Objective To provide reference for the treatment of Parkinson′s disease．M ethods By consulting the literature，the treatment of Parkinson′s disease with various drug selection and efficacy differences were summarized，summed up and summarized．Results and Conclusion The treatment of Parkinson′s disease has been well studied in the aspects of variety development，formulation optimization，combination therapy and treatment．

Parkinson′s disease；drug therapy；adverse reactions

R971＋．5

A

1006－4931(2016)10－0094－03

李明，女，主管药师，研究方向为药理学，（电子信箱）254853192＠qq．com；李秀池，女，大学本科，副主任药师，研究方向为药理学，本文通讯作者，（电子信箱）407847309＠qq．com。

2016－01－22；

2016－02－11)