磁共振成像预测老年抑郁症治疗效果的研究进展☆

刘世景况利

磁共振成像预测老年抑郁症治疗效果的研究进展☆

刘世景*况利*

老年抑郁症 磁共振成像 预测 治疗效果

老年抑郁症（late-life depression，LLD）包括早发型老年抑郁症（早期抑郁发作持续至年龄大于60岁或60岁以后抑郁复发）及晚发型老年抑郁症（首次抑郁发作年龄大于60岁）［1］。LLD是一种患病率很高的情感性精神障碍，主要表现为精神运动性迟滞、情感低落、焦虑、自知力差、躯体疾病共患率高、行为能力差等［2］，并伴有显著的认知功能损害［3］和高自杀率［4］，严重危害老年人的健康，给社会和家庭带来沉重负担。LLD的治疗难度大，耗时长，因此临床上缩短治疗时间窗及尽早确定有效治疗方案成为一项巨大的挑战。寻找能够预测LLD治疗效果的生物学标记对老年抑郁症治疗意义重大，目前利用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）预测LLD的治疗效果成为一大研究热点。本文将从结构磁共振成像（structure MRI，sMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、静息态功能磁共振成像（resting state-functional MRI，rs-fMRI）等方面阐述MRI对LLD治疗效果的预测，希望可以为临床决策提供指导和依据。

1　sMRI对LLD治疗效果的预测

基于体素的形态测定法（voxel based morphometry，VBM）是一种通过计算单位体积内体素密度对脑结构图像进行自动测量的技术，能全面、定量地完成图像分析，以显示脑组织形态学改变，因此广泛应用于抑郁症sMRI研究。近期一项关于27篇研究文献的meta分析发现LLD患者在眼窝前额皮质、海马、壳核及丘脑有显著的灰质体积缩小［5］；BURKE等［6］研究发现早发性及晚发性LLD患者与正常对照组相比，双侧杏仁核灰质体积缩小；CHANG等［7］研究发现早发性及晚发性LLD患者较正常对照组在双侧背外侧前额叶皮层均有灰质体积缩小；随后DISABATO等［8］的研究也发现无论早发性还是晚发性LLD患者较正常对照组在额叶区域（额叶、额上回、额中回）及边缘区域（杏仁核、海马、前扣带）均有灰质体积缩小。

sMRI研究发现LLD患者在特定脑区有灰质体积萎缩，而灰质体积的萎缩可能预测治疗效果欠佳：GUNNING等［9］的研究纳入41例LLD患者，经12周艾司西酞普兰治疗后，其中22例治疗缓解（汉密尔顿抑郁量表评分≤7分），19例症状无缓解，治疗无缓解者的背侧及喙侧前扣带灰质体积较治疗缓解者明显缩小，表明背侧及喙侧前扣带灰质体积缩小可预测LLD患者治疗效果欠佳。TAYLOR等［10］研究纳入92例LLD患者，与治疗缓解者相比，无缓解者的海马灰质体积缩小，且海马灰质缩小的程度与蒙哥马利艾森伯格抑郁评定量表（Montgomery Asberg depression rating scale，MADRS）分数呈正相关，表明海马灰质体积缩小与LLD患者治疗效果欠佳存在关联。EGGER等［11］的研究显示，与正常对照组相比，LLD患者右侧海马、杏仁核和双侧眶额叶皮质的灰质体积明显缩小，且双侧内侧眶额叶皮质的灰质体积和老年抑郁症量表评分呈明显负相关。可见双侧内侧眶额叶的灰质体积缩小可能表明LLD患者症状严重，进而提示治疗效果欠佳。综上所述，目前sMRI研究发现背侧及喙侧前扣带、海马、双侧内侧眶额叶皮质的灰质体积缩小可预测LLD患者治疗效果欠佳。

2　 DTI对LLD治疗效果的预测

DTI是目前唯一可以在活体观察脑白质微观结构的无创性MRI技术。DTI技术能显示大脑白质纤维走向，可用于评价白质结构的完整性。DTI使用部分各向异性分数（fractionanisotropy，FA）值来反映水分子的弥散各向异性，FA值降低意味着白质完整性缺失［12］。SEXTEN等［13］研究发现LLD患者组较正常对照组在丘脑前辐射、皮质脊髓束、胼胝体压部、上纵束及钩束的FA值减低。ALVES等［14］研究发现LLD患者较正常对照组在右侧后扣带FA值减低，且右侧后扣带皮层FA值与LLD患者语言任务表现呈正相关，而正常对照组则未显示出该相关性。NOBUHARAL等［15］也发现晚发性抑郁症患者额、颞叶多个部位的FA值降低，而且额叶下部FA值降低与抑郁症的严重程度相关。白质完整性缺失与LLD患者执行功能受损相关，而执行功能受损往往提示疗效不佳［16］。MURPHY等［17］也发现与额叶纹状体边缘系统相关的多个部位（包括扣带回前部以及前额叶、岛叶、海马旁回等部位）局部FA值降低与晚发性抑郁症患者执行功能受损相关，而执行功能受损可提示疗效不佳。

DTI研究发现LLD患者在多处脑区有白质完整性缺失，而白质完整性缺失可能提示治疗效果欠佳。ALEXOPOULOS等［18］的研究纳入48例LLD患者，经12周艾司西酞普兰治疗后，其中25例治疗缓解（连续2周汉密尔顿抑郁量表评分≤7分），23例治疗无缓解，DTI表明无缓解者较缓解者在治疗前多处额边缘脑区（包括背侧和喙侧前扣带、背外侧前额叶、胼胝体膝部、白质相邻海马体、多个后扣带区及孤立的白质区）FA值显著减低。近年TAYLOR等［19］研究发现聚焦于扣带束的损伤可能预测LLD患者短期抗抑郁治疗反应较差。

总的说来，多数DTI研究支持LLD患者白质完整性缺失可预测治疗效果欠佳。但TAYLOR等［20］的另一项研究纳入74例LLD患者经12周舍曲林治疗后，其中37例治疗缓解（随机时间评估MADRS评分＜10分），该研究发现，在治疗开始的2周，最终治疗无缓解者较最终治疗缓解者在前扣带和颞叶脑回上部FA值显著增高。故目前研究结论尚不一致，白质完整性缺失对老年抑郁症治疗效果的预测仍需进一步研究。

3　 rs-fMRI对LLD治疗效果的预测

rs-fMRI能够反映脑功能神经回路的基础状态，从脑自发活动的能量代谢关系来研究脑功能神经回路异常。与任务态研究相比，静息态研究主要特点是能够避免受试者执行任务时脑功能活动情况差异对结果造成的影响，结果更具有可验证性及实验过程更具有可重复性。朱俊娟等［21］研究发现，在静息状态下未用药抑郁症患者的默认网络功能连接存在异常改变，且部分功能连接强度变化与抑郁症临床症状存在相关性。TADAYONNEJAD等［22］进行rs-fMRI研究发现LLD患者默认网络和认知控制网络有显著的功能连接强度改变。ALEXOPOULOS等［23］研究发现与正常对照组相比，LLD患者组在认知控制网络有减弱的静息态功能连接，包括背侧前扣带回及背外侧前额叶皮层；而在默认网络有增强的静息态功能连接，包括楔前叶、膝下部扣带回及腹内侧前额叶皮层。ALEXOPOULOS等［23］进行的rs-fMRI研究发现在认知控制网络中功能连接减弱的患者可能出现治疗抵抗。ANDREESCU等［24］的研究描述默认网络中功能连接强度变化对治疗效果的预测作用，与最终治疗缓解者相比，无缓解者经12周抗抑郁药物治疗之前，后扣带皮层、深部前扣带皮层和楔叶间的功能连接增强，而后扣带皮层与内侧前额叶皮层及楔前叶间的功能连接减弱。此外，后扣带皮层与左侧纹状体之间的功能连接增强也可能提示治疗效果欠佳［24］。最近，KARIM等［25］的研究发现治疗缓解者较无缓解者在治疗前执行控制网络中右中央前回的功能连接增强，而默认网络中右额上回及缘上回的功能连接减弱。

目前的rs-fMRI研究结果支持LLD患者认知控制网络功能连接减弱可能预测治疗欠佳，而默认网络功能连接增强或减弱都可能预测治疗效果欠佳。此外，执行控制网络功能连接增强可能提示治疗有效。

由于使用任务态fMRI技术应用于LLD的研究有限，且对LLD治疗效果预测尚未有比较一致的结论，故本文未述及任务态fMRI对老年抑郁症治疗效果的预测。在将来研究中，可关注任务态fMRI预测LLD治疗效果的进展。

4　总结及展望

总而言之，目前有越来越多研究使用MRI技术预测LLD的治疗效果，使用sMRI技术及DTI技术的研究支持脑灰质体积缩小及白质完整性缺失可预测LLD治疗效果欠佳，rs-fMRI研究支持在特定区域功能连接增强或减弱都可能预测LLD治疗效果欠佳。这些影像学改变的研究结果在将来很可能融入临床决策中，为LLD治疗提供指导，以期达到更好的治疗效果。

随着研究技术不断发展，更多新技术及新的研究方法可应用于LLD研究，如磁共振波谱成像技术及联合结构和功能MRI的多模态研究等。在今后的研究中，研究者可联合运用多种MRI技术，对LLD治疗效果提供更为精准的预测。

［1］BYERS AL，YAFFE K.Depression and risk of developing dementia［J］.Nat Rev Neural，2011，7（6）：323-331.

［2］蒋湘玲，陈峰，刘涛，等.老年抑郁症脑神经环路改变的影像学研究进展［J］.中国健康心理学杂志，2009，17（3）：366-368.

［3］王艳华，钟笑梅，吴章英，等.首次发作年龄对老年抑郁症患者认知功能的影响［J］.中国神经精神疾病杂志，2016，42（3）：145-149.

［4］DOND Y，HUANG F，HU G，et al.The prevalence of suicidal ideationamongtheelderlyinChina：ameta-analysisof 11cross-sectional studies［J］.Compr Psychiatry，2014，55（5）：1100-1105.

［5］SEXTON CE，MACKAY CE，EBMEIER KP.A systematic review and metaanalysis of magnetic resonance imaging studies in late-life depression［J］.Am J GeriatrPsychiatry，2013，21（2）：184-195.

［6］BURKE J，MCQUOID DR，PAYNE ME，et al.Amygdala volumein late-life depression：relationship with age ofonset［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2011，19（9）：771-776.

［7］CHANG CC，YU SC，MCQUOID DR，et al.Reduction of dorsolateralprefrontal cortex gray matter in late-life depression［J］.Psychiatry Res，2011，193（1）：1-6.

［8］DISABATO BM，MORRIS C，HRANILOVICH J，et al.Comparison of brain structural variables，neuropsychological factors，and treatment outcome inearly-onset versus late-onset late-life depression［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2014，22（10）：1039-1046.

［9］GUNNING FM，CHENG J，MURPHY CF，et al.Anterior cingulate cortical volumes and treatment remission of geriatric depression［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2009，24（8）：829-836.

［10］TAYLOR WD，MCQPOID DR，Payne ME，et al.Hippocampus atrophy and the longitudinal course of late-life depression［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2014，22（12）：1504-1512.

［11］EGGER K，SCHOCKE M，WEISS E，et al.Patternof brain atrophy in elderly patients with depression revealed by voxel-based morphometry［J］.Psychiatry Res，2008，164：237-244.

［12］VU NQ，AIZENSTEIN HJ.Depression in the elderly：brain correlates，neuropsychological findings，and role of vascular lesion load［J］.Curr Opin Neurol，2013，26（6）：656-661.

［13］SEXTON CE，ALLAN CL，LE MASURIER M，et al.Magnetic resonance imaging in late-life depression：multimodal examination of network disruption［J］.Arch Gen Psychiatry，2012，69（7）：680-689.

［14］ALVES GS，KARAKAYA T，FUSSER F，et al.Association of microstructural white matter abnormalities with cognitive dysfunction in geriatric patients with major depression［J］.Psychiatry Res，2012，203（2-3）：194-200.

［15］NOBUHARA K，OKUGAWA G，SUGIMOTO T，et al.Frontal white matteranisotropy and symptom severity of late-life depression：a magnetic resonance diffusion tensor imaging study［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77：120-122.

［16］ALEXOPOULOS GS.“The depression-executive dysfunction syndromeof late life”：a specific target for D3 agonists？［J］.Am J Geriatr Psychiatry，2001，9（1）：22-29.

［17］MURPHY CF，GUNNING-DIXON FM，HOPTMAN MT，et al. White-matter integrity predicts stroop performance in patients withgeriatricdepression［J］.BiolPsychiatry，2007，61：1007-1010.

［18］ALEXOPOULOS GS，MURPHY CF，GUNNING-DIXON FM，et al.Microstructural white matter abnormalities and remission of geriatric depression［J］.Am JPsychiatry，2008，165（2）：238-244.

［19］TAYLOR WD，KUDRA K，ZHAO Z，et al.Cingulum bundle whitematterlesionsinfluenceantidepressantresponsein late-life depression：a pilot study［J］.J Affect Disord，2014，162：8-11.

［20］TAYLOR WD，KUCHIBHATLA M，PAYNE ME，et al.Frontal white matter anisotropy and antidepressant remission in late-life depression［J］.PLoS One，2008，3（9）：e3267.

［21］朱俊娟，彭代辉，李建奇，等.静息态功能磁共振下抑郁症默认网络功能连接的研究［J］.中国神经精神疾病杂志，2014，40（8）：454-458.

［22］TADAYONNEJAD R，AJILORE O.Brain network dysfunction in late-life depression：a literature review［J］.J Geriatr Psychiatry Neurol，2014，27（1）：5-12.

［23］ALEXOPOULOS GS，HOPTMAN MJ，KANELLOPOULOS D，et al.Functional connectivity in the cognitive control networkand the default mode network in late-life depression［J］.J Affect Disord，2012，139（1）：56-65.

［24］ANDREESCU C，TUDORASCU DL，BUTTERS MA，et al.Resting state functional connectivity and treatment response in late-life depression［J］.Psychiatry Res，2013，214（3）：313-321.

［25］KARIM HT，ANDREESCUC，TUDORASCUD，et al.Intrinsic functional connectivity in late-life depression：trajectories over the course of pharmacotherapy in remitters and non-remitters［J］. Molecular Psychiatry，2016，19：1-8.

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.08.015

☆国家自然科学基金（编号：81071118）；卫生部公益行业科研专项（编号：201002003）；重庆市科委重点项目（CSTC）（编号：2011BA5040）；重庆市研究生科研创新项目（编号：CYB15100）

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