中医药治疗室性早搏临床研究思考与探析

张庆华，黄　敏

中医药治疗室性早搏临床研究思考与探析

张庆华1，2，黄敏1，2

1.湖南省心脑血管药物工程技术研究中心( 湖南长沙 410205)；2.湖南方盛制药股份有限公司

摘要：室性早搏是最常见的心律失常，其诱发因素很多，预后因发病情况不同而差异很大。临床治疗的决策依据在于是否合并器质性心脏病，尤其是合并心肌缺血和心功能不全；当从危险效益比的角度分析并决定应用抗心律失常药物时，要特别注意药物的促心律失常作用。中医药治疗室性早搏具有较好的效果，可减少室性早搏次数，缓解症状，提高生活质量。虽然目前多认为中医药治疗具有多靶点、多层次、多通道的作用特点，但其干预的优势定位和治疗特点仍未有一个清晰而明确的阐述。故通过梳理中西医对室性早搏的认识、治疗和预后的发展与演变，分析中医药治疗室性早搏目前的研究现状，将中医药和现代医学发展相结合，对室性早搏的中医药临床研究提出针对性意见，以期评价中医药治疗的整体效应，并为中药科学、合理、精准的临床应用提供循证医学证据。

关键词：室性早搏；心律失常；中医药；辨证论治；诱发因素；心悸；怔忡

室性早搏(ventricular premature contraction，VPC)，又称为室性期前收缩，是指在心脏的搏动过程中，发生一个或数个提前出现的异位搏动，而这个搏动的起源部位位于心室。本病是临床上最为常见的心律失常，在有或无器质性心脏病病人中均可发生。在正常人群中应用心电图进行检查，室性早搏检出率约为1%；应用24 h动态心电图，则其检出率为40%～75%[1]。随着年龄的增长，本病的发病率逐渐升高，且男性多于女性。

中医药针对室性早搏的药理实验、机制探索和临床研究越来越多，尤其是临床研究的随机对照多中心试验，且多为单独应用中药与化药抗心律失常药物进行对比者，相关研究结果均表明中医药具有较好的临床疗效和更高的安全性。但中医药的治疗作用和特点仍未能明确阐述和表达，且未获得循证医学诊疗和实践指南的认可与推荐。随着医学的发展和进步，单纯性早搏次数的简单化定义已经不能作为判断疾病治疗效果和预后的绝对指标，影响室性早搏预后的复杂分层因素决定了疾病治疗决策制定的综合性和系统性。而中医药在其中所能发挥的作用以及对室性早搏目标人群的精准定位，是开展中医药临床研究的核心。通过对这一问题的探讨和分析，将为中医药干预室性早搏的相关研究提供设计思路，也为其临床治疗决策的制定和中药的科学合理应用提供参考。

1中西医对室性早搏的认识

1.1中医对室性早搏的认识本病属于中医学“心悸”“怔忡”“惊悸”的范畴。虽然《内经》中并无明确的

“惊悸、怔忡”等定义，但有相类似的描述。《素问·至真要大论》言及“心澹澹大动”，《素问·三部九候论》说“参伍不调者病”，《灵枢·本神》提及“心怵惕”，《灵枢·根结篇》则说“持其脉口，数其至也，五十动而不一代者，五藏皆受气；四十动一代者，一藏无气……不满十动一代者，五藏无气”，阐述了代脉不同频率与脏腑功能受损的相关性。而正式提出“惊”“悸”病名的是《伤寒杂病论》，“寸口脉动而弱，动则为惊，弱则为悸”，因惊而脉动，因虚而心悸；专门论述的“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”、“心下悸者，半夏麻黄丸主之”、“心下悸，头眩……真武汤主之”，均成为治疗心悸的重要方药。唐代《千金要方》则认为因虚致悸，营卫不通，阴阳失衡，心脉受损，故“阳气外击，阴气内伤，伤则寒，寒则虚，虚则惊，掣心悸，定心汤主之”。

南宋《济生方》提出“怔忡”病名，“夫怔忡者，此心血不足也”，对心悸和怔忡进行分类，详细阐述了两者不同的病因病机、治法方药。对于心悸，认为“乃心虚胆怯之所致也”，治宜“宁其心以壮胆气”，方用温胆汤、远志丸；对于怔忡，认为应针对心血不足而设方组药。同时强调临证时应细加辨别，“又有冒风寒暑湿，闭塞诸经，令人怔忡……当随其证，施以治法”。《素问玄机原病式》认为心火旺盛是心悸的病机之一，“惊，心卒动而不宁也，火主于动，故心热甚也”。《丹溪心法》提出血虚致病说，“惊悸者血虚，惊悸有时，以朱砂安神丸”，“怔忡者血虚，怔忡无时，血少者多”；同时认为痰也是致病因素之一，“时作时止者，痰因火动”。《景岳全书》则提出“主气强者不易惊，而易惊者必肝胆之不足者也”，治宜安心养神、扶补元气；对怔忡，认为病本在肾，“凡治怔忡者，虽有心脾肝肾之分，然阳统乎阴，心本乎肾，所以上不宁者，未有不统乎下，心气虚者，未有不因乎精”。《医林改错》和《血证论》则补充了痰、瘀致病的病因病机，“乃有此虚证，否则多挟痰瘀，宜细辨之”，治用血府逐瘀汤。

从室性早搏的发病来看，多为感受外邪、饮食劳倦、情志所伤、他病失治等因素，使心神失养所致。病位虽在心，但涉及脾胃、肝胆、肾等脏腑。本病主要病机为脏腑亏虚，气血不调，心血瘀滞，痰浊阻塞，“本虚标实，以虚为主，寒热错杂，兼见痰瘀”，标实有痰湿、水饮、瘀血、风热等，本虚则以气虚、阴虚为主，兼有营血不足，最终导致血脉失调，心主不安，心失宁静，心神受扰[2]。

1.2现代医学对室性早搏的认识室性早搏属于临床常见病、多发病，既可见于正常心脏，也可见于各种器质性心脏病病人。本病诱发因素众多，包括心肌缺血、心肌炎、风湿性心脏病、低血钾、麻醉、情绪紧张、饮酒、吸烟等。本病的心电图特征是提早出现的QRS波，波宽超过正常窦律，早搏波前没有P波，但室性早搏后可有逆转的P波。QRS波可出现多种波形，称之为多形性室性早搏；它可由多灶引起，也可起源于一个脉冲，而传布方向不同[3]。有研究对室性早搏病人进行腔内电生理检查[4]，结果表明右室侧是其主要起源部位(占76.01%)，其次是左室侧(占21.02%)，心外膜较少见；在右室侧中，源于右室流出道间隔部最多，其次是右室流出道游离壁，其他如三尖瓣环部、右室间隔、右室游离壁、右室乳头肌等部位则较少，均不超过5%。国外有研究数据表明[5]，在起源于流出道的病人中，右室流出道占82%，左室流出道占18%，与国内研究结果相似，右室来源多于左室。

既往对室性早搏有多种分类方法，从机制上可将其分为自律性增高、折返激动、促发激动等；从心电图上可分为单形、多型、成对、成串和R on T现象等；根据动态心电图还可对疾病进行分级。但这些分类方法对于室性早搏病情严重程度和治疗效果的评判价值受到越来越大的限制。室性早搏的临床意义取决于心脏的基础状态，其临床症状多来自短联律间期和代偿间歇，可表现为心悸、胸闷或胸部不适感、头晕、乏力，严重者影响睡眠和生活质量。

本病的预后因不同个体情况而差异很大，必须进行危险分层。首要因素即是否合并器质性心脏病，不合并者，一般不影响远期生存；且其临床症状可能与室性早搏并无直接关系，而是对疾病不了解所产生的心理症状。若合并器质性心脏病，则应对其心脏病类型、心功能状态、左室射血分数、室性早搏复杂程度(多型、成对、成串)等进行综合分析，评估心电图表现和心律变异性，同时注意交感活性和电解质异常等因素的参与程度。CAST试验结果证实，在心肌梗死后有室性早搏的病人，用抗心律失常药物抑制室性早搏并不一定能改善预后，尤其是不能使用Ⅰ类抗心律失常药[6]。

2室性早搏西医治疗及其与心脏病关联性分析

室性早搏治疗方案的制定和治疗终点的选择主要取决于是否合并器质性心脏病，尤其是合并心肌缺血和心功能不全者，必须综合分析和评估风险效益比。对于不伴有器质性心脏病的室性早搏，即使24 h动态心电图发现频发性或少数多型、成对、成串室性早搏，其预后一般良好，不建议应用抗心律失常药物治疗。此类病人的治疗终点是缓解症状，而不是减少早搏次数。对于伴有器质性心脏病的室性早搏，且其早搏较为复杂，则应根据危险分层情况和级别制定干预方案，选用不同类别抗心律失常药物。对于高危病人人群，减少复杂室性早搏数目是可以接受的治疗终点指标[7-8]。

对室性早搏治疗用药的选择除了需考虑疾病预后风险外，还必须评估抗心律失常药物的促心律失常风险。目前还没有一种化药只有抗心律失常作用而无致心律失常作用，并且其促发的心律失常可以表现为很多临床类型，其不良反应发生率可高达10%～37%。这种致心律失常作用通常在首次用药或改变剂量后数天内发生，其发生的时间节点基于药物作用机制和药代动力学特点[9]。有研究资料显示，Ⅰa类抗心律失常药诱发室扑或室颤的较多，Ⅰb、Ⅰc类抗心律失常药诱发心脏传导阻滞和停搏的较多，Ⅲ类抗心律失常药诱发尖端扭转型室速的较多，Ⅱ类、Ⅳ类抗心律失常药诱发传导阻滞的较多[10]。

目前室性早搏的独立预后价值尚无明确结论。有Meta分析结果表明[11]，临床未合并结构性心脏病的频发性室性早搏病人，其心脏不良事件的发生率增高。同时，室性早搏也可影响心脏的结构和功能，从而导致心功能不全，其与室性早搏的起源、形态、负荷、症状有无、症状持续时间以及插入性室性早搏等密切相关；而室性早搏负荷是独立危险因素。其发生机制尚不明确，多认为应包括血流动力学紊乱、心室不同步收缩、交感神经兴奋等[12]。从室性早搏负荷的角度分析，不管是低负荷(<10%)还是中高负荷(≥10%)，均可造成左室功能受损，但也有可能是病人具有潜在的心肌病，从而引起室性早搏；这两者的因果关系很难确定[13]。从室性早搏起源部位分析，起源于右心室的室性早搏发生室速、室颤，甚至猝死的概率偏低，而起源于左心室的室性早搏发生恶性室性心律失常及猝死的危险性相对更高[14]。

3中医药辨证治疗室性早搏研究现状

在中医典籍中虽无室性早搏这一病名的明确记载，但历代医籍中对“惊悸”“怔忡”多有阐述。本病辨证当首分虚实，实证多为痰火扰心、水气凌心、心血瘀阻，虚证多为心阴不足、心阳不振、气血亏虚。有研究对193篇涉及室性早搏中医证候分型的文献进行归纳分析，结果表明中医证候的描述多达70余种，出现频率排名前三的是气阴两虚证、心血瘀阻证、阴虚火旺证，其他的还有气虚血瘀证、痰瘀阻络证、心虚胆怯证、心阳不足证、气滞血瘀证、心血不足证等[15]。

随着抗心律失常药物的应用范围受限和不良反应高发，中医药辨证论治发挥着越来越重要的作用。中药治疗是在辨证的基础上拟定干预方案。已有中医诊疗指南建议，气阴两虚证可用稳心颗粒和生脉胶囊治疗，心阳不振证可用复心宁胶囊，心脉瘀阻证可用血府逐瘀口服液和稳心颗粒，肝气郁结证可用舒肝止痛丸，痰湿阻滞证可用温胆宁心颗粒[2]。其他如气虚血瘀证可选用复脉定胶囊，气滞血瘀证可选用黄杨宁片，心虚胆怯证可选用宁心宝胶囊等。

有循证医学Meta分析结果表明[16-17]，中药治疗冠心病室性早搏可明显缓解症状，减少早搏次数，改善心电图，其疗效优于单用组；临床有效率合并效应量的检验，PP分析结果为：RR(random)=1.25，95%CI[1.13，1.17]，ITT分析结果为：RR(fixed)=1.26，95%CI[1.17，1.36]，均有统计学意义(P<0.001)；且安全性远好于化药。但同时也提出，考虑到研究例数有限和发表偏倚的可能性，纳入分析的临床文献整体质量不高(随机分配方案隐藏不明、盲法实施不佳、有效性指标和评价标准不一致、亚组分析不充分、远期疗效评价缺乏等)，其有效性和安全性还需要开展更多设计更严谨的临床研究进行验证。

分析目前临床治疗室性早搏应用较多的稳心颗粒、参松养心胶囊，发现其临床研究文献较多。相关系统评价结果表明[18-19]，虽然合并分析提示不同研究间具有一定的异质性，但综合比较仍可说明现有证据支持上述两个中药治疗室性早搏具有较好的疗效，包括症状缓解、心电图改善、早搏次数减少等，有优于化药对照组的趋势；同时不良事件发生率远低于化药组。其中有亚组分析提示，参松养心胶囊对心电图的改善疗效有优于胺碘酮和普罗帕酮的趋势，对早搏次数的减少效果优于慢心律[20]。中药的不良反应主要表现为胃肠道不适，未见其他类型心律失常的发生，而抗心律失常药物的不良反应多表现为窦性心动过缓和房室传导阻滞，有研究数据显示稳心颗粒平均不良反应发生率为4.72%，对照组为14.13%[21]。

4中医药治疗室性早搏临床研究的设计思考与策略

随着循证医学理念的普及和方法学的实践与发展，其越来越多的运用于中医药的临床评价。循证医学与辨证论治都包含同一个“证”字，但两者具有不同的内涵。循证医学的“证”，是指经过科学严谨设计的研究所获得的真实结果，是经得起重复和验证的证据。辨证论治的“证”则是中医诊断疾病，判断疾病所处发展阶段的病理变化，并依此进行组方用药和评价治疗效果的源泉。循证医学的证据来源既包括随机对照临床试验及其荟萃分析，也包括队列研究、病例对照研究、病例系列研究、单个病例研究以及专家意见等。上述研究方法给中医药的临床研究设计提供了很好的参考和借鉴。

循证医学的推广，有助于使中医药的确切疗效得到科学研究的证据支持。这样的疗效证据，通过辨病与辨证的结合，可以不断地完善辨证论治方法体系，制订出公认、实用的中医诊疗指南和标准。目前已有的中医药治疗室性早搏的循证医学荟萃分析结果提示，中药疗效优势明显且安全性高。但因为相关临床研究文献数量和质量的影响以及研究设计存在着一定的不足，导致了结果外推的受限和循证医学指南推荐的级别偏低。这对进一步开展中药治疗室性早搏的临床研究提出了更高的要求。

中药对室性早搏良好的治疗效果体现了其多靶点、多层次、多通道的作用优势，临床干预应着重体现辨病与辨证相结合的特点，其研究的设计可以从以下几个方面考虑。

4.1对中医证候规范化、标准化的研究中医的核心理念之一即是辨证论治，“病证”的相合相参与准确辨别是临床治疗取效的关键。虽然目前中医药治疗室性早搏文献众多，但其中表述的证候分型和诊断标准纷繁复杂，分散凌乱，即使是同一类证型，其名称也因缺乏统一的标准而称谓不一。故应对证候诊断和评价的标准化进行研究，明确证候组成要素并赋予相应分值，为客观评价中医药疗效提供可靠的量表工具。

4.2对适用中药治疗目标人群的研究室性早搏临床发病率高，健康人和心脏病病人均可发病，同时其临床症状或有或无，24 h早搏次数也多少不一，差别很大。中药治疗应有自己的适用范围和人群，对于合并器质性心脏病者，应探索在治疗原发病的基础上中药的协同治疗价值；对于不合并器质性心脏病但临床不适症状明显，可以症状消失为评价终点，探索单用中药的作用特点。

4.3对近期效果和远期疗效综合评价的研究目前部分研究表明了中药治疗对主要症状改善(心悸、胸闷、乏力等)和早搏次数减少具有较好的效果，但缺乏对心血管终点事件的远期随访，以评估中药的远期疗效。而这可能是中药整体治疗效应的优势所在，应开展长时期研究进行评价。

4.4对多种临床研究方法的选用不同的研究方法有各自的适用范围和优劣点。理想世界研究(如随机对照临床试验)虽然通过严格的随机和盲法措施以及苛刻的纳入排除标准具有很高的内在效力，但其外推性受限。真实世界研究(如医院注册登记式研究)则与此相反，其强调的是遵循临床实际诊疗过程，真实的评价药物干预效应及药物之间的相互作用。在设计中药临床研究时，应注意采用多种研究方法和不同研究方法的序贯使用，从多个角度评价有效性和安全性。

5结语

近年来针对室性早搏的中医药研究有了很大的进展，也表明其治疗有很大的优势。中医药发挥作用的机制可能包括多离子通道调节、改善心肌微循环和心功能、调节自主神经、促进窦房结恢复和改善心脏传导等多个方面。中药因其配伍和药效物质的复杂性以及临床目标人群的不精准性，影响了作用特点的发挥和临床优势的定位。通过中西医对室性早搏发病和诊疗原则的认识，将中医与西医、病与证相结合，进而分析中医药临床研究设计的基本思路与策略，为其进一步的研究提供参考，以期评价中医药治疗的综合效应，并为临床科学应用提供循证医学证据支持。

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(本文编辑王雅洁)

通讯作者：黄敏，E-mail：hminykjie@163.com

中图分类号：R541.7R256.2

文献标识码：A

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.10.040

文章编号：1672-1349(2016)10-1171-04

(收稿日期：2015-07-15)