高同型半胱氨酸血症与心血管疾病的相关性研究进展

张芸，鸿嘎鲁，席建军

· 综述 ·

高同型半胱氨酸血症与心血管疾病的相关性研究进展

张芸1，鸿嘎鲁1，席建军1

目前有研究显示血浆同型半胱氨酸水平升高可导致动脉粥样硬化，对心血管疾病有一定预测作用[1]。

同型半胱氨酸是一种人体必需的氨基酸，一般是由食物中的甲硫氨酸分解而来。其分子结构特点与半胱氨酸不同，主要是在硫醇基（-SH）旁链部分前增加一个亚甲基（-CH2-），所以也被称为高半胱氨酸（Hcy）。关于高同型半胱氨酸血症引起动脉粥样硬化性疾病的机制主要归纳为[2]：高同型半胱氨酸可使血管内皮细胞的支撑结构受到直接作用，而导致损伤破坏，伴随细胞凋亡，继而发生动脉粥样硬化。同时血浆高同型半胱氨酸水平的环境将破坏体内凝血与纤溶间的平衡关系，改变凝血系统，导致血小板聚集和血液凝固性增高，发生动脉粥样硬化。另外高同型半胱氨酸水平改变血脂的代谢过程，参与炎症反应，这些均是动脉硬化斑块形成的重要因素[3]。

1 Hcy的氧化应激反应

1.1 活性氧自由基（ROS） 由正常细胞代谢产生，通过攻击细胞各种结构，使细胞性质及功能发生变化。人体内正常情况下氧化与抗氧化之间动态平衡，这种动态平衡被称为氧化应激反应。但一些因素可能干扰这种平衡，造成ROS产生过多或抗氧化保护下降导致ROS堆积。高Hcy 水平将诱导O2-和H2O2产生，增加ROS含量，进而降低细胞活力。因此限制Hcy诱导的氧化应激，避免细胞损伤就显得非常重要[3]。

1.2 Hcy与ROS产生的机制 目前研究显示NADPH氧化酶和不对称二甲基精氨酸（ADMA）的过表达与过度堆积；内皮型一氧化氮合酶与硫氧还原蛋白的含量下降，以及细胞内线粒体的损伤是Hcy诱导氧化应激产生ROS的主要原因。血浆同型半胱氨酸水平增高将引发氧化应激反应，导致ADMA的过度堆积，直接产生ROS。ROS可以通过破坏线粒体中的DNA来损伤线粒体，增强氧化应激反应。已有实验证明Hcy蛋白酶与蛋白酶相关的线粒体功能异常有关[4]。

1.3 发生氧化应激的信号通道 高同型半胱氨酸血症促使ROS的大量生成，干扰氧化应激反应，通过多种信号通道的作用造成细胞结构和功能受累。动物实验发现[5]，小鼠血浆Hcy水平升高将促进动脉粥样硬化，高同型半胱氨酸血症可通过细胞外信号调节激酶通路诱导血管平滑肌细胞增殖和迁移。NF-κB（核因子KB）参与调解蛋白基因的表达，在其调解的蛋白中很多参与炎症、免疫反应。Toll样受体4是NF-κB的活化因子。有研究显示[6]高Hcy水平将导致细胞内ROS增加，TLR4/NF-κB 也呈现高表达，同时抗氧化剂对这种现象的抑制更提示氧化应激反应将使TLR4高表达。这也是动脉粥样硬化的始动机制之一。Bao等研究发现，血管内皮细胞的功能障碍可能与Hcy激活NADPH氧化酶，诱导氧化应激反应，使ROS过度积累有关。

2 同型半胱氨酸的正常范围及影响因素

人体血浆中Hcy高于15μmol/L为高Hcy血症[7]。在影响血浆Hcy的诸多因素中遗传因素和营养起重要作用，其他因素还包括年龄、性别、种族、遗传、营养因素、生活习惯、疾病、药物等。就目前研究情况分析，影响血浆Hcy水平的因素及作用机制包括以下几方面。

2.1 遗传因素 目前研究证实1P36.3染色体上的MTHFR基因主要参与调控血浆Hcy水平，该基因的活性或热稳定性下降将导致血浆Hcy水平升高[8]。另外定位在人染色体21q22.3上的CBS基因存在多种突变，其碱基对顺序的高度重复，也有可能导致血浆Hcy水平升高[9]。在对该基因研究中，具体定位的核苷酸调控血浆Hcy水平，尚缺乏一致的结论[10,11]。

2.2 环境及饮食因素 研究显示[12]，在脑组织缺血再灌注的动物实验中，食物中缺乏叶酸导致的血浆Hcy水平提高，并可扩大脑组织缺血面积。Hcy代谢过程中辅酶发挥重要作用，如叶酸、维生素B6和维生素B12，如果这些辅酶部分失活也可通过辅助因子有效补偿，因此，补充维生素B族食物，可有效降低血浆Hcy浓度，多进食蔬菜和水果，及富含叶酸和B族维生素的食物，有助于降低血浆Hcy下降[13]。

2.3 年龄与性别因素 相关文献[14]支持血浆Hcy水平与年龄存在一定的相关性，在老年人群中随着年龄的增长血浆Hcy水平也随之提高。更有研究准确的计算出年龄每增长10岁，Hcy值增加10μmol/L，但在青、中年人群中是否符合上述情况还有待进一步研究。

2.4 疾病、生活习惯与药物因素 有报道[15]显示其他类型的疾病也可导致Hcy升高，常见的包括卵巢癌、乳腺癌、淋巴细胞性白血病等恶性肿瘤类疾病及甲状腺功能低下等代谢类疾病。在生活习惯因素方面，发现Hcy高组较Hcy正常组有吸烟、饮酒习惯的人数高。在药物对血浆Hcy水平影响方面，有报道显示影响叶酸代谢的药物，如卡马西平、氨甲喋呤、苯妥英钠等药物包括胰岛素可能干扰B族维生素代谢，使血浆Hcy水平增高。

3 血浆Hcy水平与心血管疾病的关系

3.1 同型半胱氨酸与动脉粥样硬化的关系 文献报道[16]同型半胱氨酸可以激活血小板内皮生长因子造成血管内皮功能损伤，引起动脉硬化，其机制包括以下方面：①血管内皮损伤，Hcy在代谢过程中会产生过氧化氢和自由基，导致氧化物聚集，这些物质将导致血管内皮细胞损伤，同时也是血栓形成的高危因素之一。②血管平滑肌细胞增殖，血管平滑肌细胞增殖纤维化源于平滑肌细胞DNA合成增加，血浆高Hcy水平在此过程中发挥重要作用。最终导致动脉血管壁增厚、弹性降低。③血小板的活化与粘附，前列腺素是导致血小板粘附性增强的主要因素，高Hcy血症通过对花生四烯酸代谢的调节，增加了前列腺素的合成。这可能是血小板的活化与粘附又一原因。同时激活血小板和凝血因子，破坏体内凝血与纤溶间的平衡关系，导致血小板聚集和血液凝固性增高，发生动脉粥样硬化，形成斑块，导致血栓。④改变血脂代谢, 血浆高Hcy水平导致脂质代谢紊乱,加速低密度脂蛋白氧化成氧化型LDL- C, 堆积在由单核细胞转化而来的泡沫细胞内,沉积于动脉血管壁上, 加速斑块钙化和动脉粥样硬化进程。另外高Hcy 血症同样可使糖代谢和蛋白代谢发生紊乱[17]。⑤参与炎症反应，Hcy通过激活基质金属蛋白酶、上调CD40分子在血管内皮细胞表面的表达等机制，启动动脉血管炎性反应。加速泡沫细胞生成，增强血小板的黏附，破坏体内凝血与纤溶间平衡，这种高凝状态加速动脉粥样硬化，促进血栓形成[18]。上述机制互相交织促进，由此可见高Hcy血症与动脉粥样硬化和血栓形成密切相关，是动脉硬化斑块形成的重要因素。

3.2 高同型半胱氨酸血症导致心肌梗死的机制 高Hcy血症是心肌梗死的独立危险因素，对疾病的诊疗具有重要的临床意义，关于其作用机制具有众多研究，经典的作用机制包括：血管内皮损伤机制；血管平滑肌细胞增殖机制；血小板活化与粘附机制；脂类代谢紊乱机制；诱导炎症反应机制。除上述经典的作用机制外，近年还发现高Hcy导致心肌梗死的一些其他机制概括如下：①干扰机体甲基化：机体内核酸、蛋白质、 髓磷脂、 多糖胆碱及儿茶酚胺等都需要经过甲基化来实现各自的生理功能，然而高Hcy血症对机体内上述分子的甲基化过程产生严重影响，甲基化能力的降低将导致细胞分化障碍，心肌梗死的发生可能与此有关。②影响谷胱甘肽合成：谷胱甘肽过氧化物酶的表达和活性受血浆高Hcy水平的抑制，导致谷胱甘肽合成障碍。严重影响内皮细胞的抗氧化能力，使血管内皮细胞更容易受损，加速血栓形成，增加心肌梗死的风险。③激活炎症因子：血浆高Hcy水平有助于白介素-6、白介素- 8等炎症因子的生成和激活。进而激活单核细胞、中性粒细胞等参与炎症反应。加速动脉硬化和血栓形成[19]。④诱导内皮细胞凋亡：血管内皮细胞中的部分DNA对血浆高Hcy水平环境非常敏感，在高Hcy环境中表达受到影响，发生血管内皮细胞的凋亡。

3.3 同型半胱氨酸在心血管中的诊断价值 近年越来越多的临床试验及流行病学调查表明：血浆Hcy升高与心脑血管事件的发生高度相关，高Hcy水平可导致血管内皮损伤；血管平滑肌细胞增殖；血小板活化；脂类代谢紊乱；诱导炎症反应发生等作用。大样本研究显示，高Hcy水平与心血管终点事件、冠心病等的发生率及危险因素均具有显著的相关性，Hcy水平的高低完全决定了危险因素的比值。

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本文编辑：张灵

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