肾功能不全患者抗感染治疗用药思考

佑航标 张文平 陈洋 马利军

肾功能不全患者抗感染治疗用药思考

佑航标 张文平 陈洋 马利军

肾脏是维持人体体液及电解质的重要脏器,肾功能不全患者的抗生素体内分布、药物清除率和排泄等药动学参数均可发生不同程度的改变,并可因此影响患者的肾功能。本文将重点讨论：①肾功能不全时抗菌药物的药代动力学变化；②肾功能不全患者抗菌药物选择的主要影响因素；③肾脏替代治疗时抗菌药物的应用。

肾功能不全；抗生素；药代动力学；血液透析

年龄老化和许多疾病状态都可能导致不同程度的肾功能不全,对抗感染药物的药效学和药代动力学产生重大的影响。因此,当临床医师面临肾功能不全患者需要开具抗感染药物时,充分了解肾功能不全时的病理生理状态和抗感染药物的药代动力学特点十分重要。

1 肾功能不全时抗菌药物的药代动力学

1.1 对生物利用度的影响 肾功能不全经血管外给药时,药物的生物利用度减低。常见的原因有：恶心、呕吐、糖尿病致胃轻瘫及肠道水肿。胃液pH值降低可能影响一些对胃液环境有要求的药物的吸收。慢性肾功能不全时小肠的吸收能力降低,主要影响口服药物的吸收,吸收速率及吸收程度均可降低。因此,肾功能不全伴严重感染者宜静脉给药。但是,也存在一些因素可导致药物的血浆浓度升高,如尿毒症时肝脏的首过代谢效应减弱,导致口服药物血清浓度升高。血浆蛋白结合力降低时,可以导致药物游离部分增多,靶部位的活性药物浓度升高,但此时血液透析将清除更多的药物,药物经肝脏代谢也增多。但是,肾功能不全时药物的葡糖醛酸化、硫化及氧化过程基本不受影响。

1.2 对体内分布的影响 药物的表观分布容积(Vd)指药物在体内分布达到动态平衡时,体内药量和血药浓度的比值(给药量×生物利用度/血浆药物浓度)。对于具体的药物,分布容积是一个确定的值。蛋白结合率高的药物主要分布在血管内,表观分布容积小；脂溶性高的药物表观分布容积大。在肾功能减退时受多种因素影响而发生变化,如水肿、脱水、血浆白蛋白的降低,决定表观分布容积的三个参数任何一个的变化均可导致其数值的改变。但最终,血药浓度值一般较肾功能正常者略低。

1.3 对消除过程的影响 药物的消除主要有两种途径,经肾脏和非肾脏,肾功能不全主要通过影响肝脏及胃肠道的转运体的活性和代谢酶影响药物非肾消除,从而引起引起药动学及药效学改变。肾功能不全时肾脏清除率的降低导致药物消除半衰期的延长,使体内药物消除减慢、血药浓度升高。药物经肾脏清除的部分以fren表示,非肾脏清除部分以Q0表示,fren=1-Q0,肾功能不全时Q0值不受影响,在健康人中,fren等于尿液中的药物量与(Murine)与静脉给药量(D)之比,也可利用药物的半衰期计算：fren= Murine/D=1-t1/2norm/ t1/2fail［1］,当肾功能不全存在时,药物实际的t1/2影响药物的给药频次,因此了解药物在肾功能不全时的实际t1/2十分重要。

2 肾功能不全时抗菌药物选择的主要影响因素

2.1 感染的类型及病原体特点 肾功能不全时抗菌药物的选择首先要考虑感染的部位及病原体,根据药物的抗菌谱、病原体的药敏特点及组织浓度特点选择恰当的治疗药物。其次才是其他因素的考虑。

2.2 患者肾功能不全程度的评估、肝功能评估［2］肾小球率过滤(GFR)是衡量肾功能的指标,可采用以下方式估算：

Cockcroft-Gault公式：Ccr=(140-年龄)×体重/72×血肌肝 (mg/dl)或Ccr=［(140-年龄)×体重］/［0.818×Scr(μmol/L)］,女性按计算结果×0.85 ,Ccr为内生肌酐清除率；体重(kg);年龄(岁)。或者改良简化MDRD公式： GFR［ml/(min·1.73 m2)］=186×血肌酐-1.154×年龄-0.203×(女性×0.742)×(中国人×1.233),照K/DOQI肾功能分级标准分为≥90［ml/(min·1.73 m2)］为肾功能正常,60≤GFR＜90［ml/(min·1.73 m2)］为轻度肾功能异常,＜60ml/［min·(1.73 m2)］为中度以上肾功能不全。肾功能不全时选择药物时应同时评价患者的肝功能,因为肾脏和肝脏为药物代谢和消除的两种主要途径,肝功能状态同样影响药物的选择。另外应详细评价患者的体重,以便于根据体重计算药物剂量。

2.3 抗菌药物的代谢途径 肾功能不全时经肾脏代谢的药物将出现消除半衰期的延迟,血药浓度升高,当存在肾功能不全尤其未进行肾脏替代治疗时,首选对肾脏无明显毒性作用或仅有轻度肾毒性抗菌药物,同时根据肾小球率过滤参照药物说明调整抗菌药物的使用剂量及用药间隔,如需要使用有肾毒性药物时,相应延长用药间隔及给药剂量,做到个体化用药［3,4］,肝脏代谢的药物使用则不需调整。

青霉素和头孢菌素类的大多数品种、碳青霉烯类、氨基糖苷类、磺胺类药物主要经肾脏排泄,多肽类抗生素万古霉素和去甲万古霉素几乎全部经肾脏排泄,替考拉宁绝大部分经肾排泄,甲硝唑和替硝唑可经肾脏和粪便排泄。头孢哌酮、大环内酯类药物主要经肝排谢。不同喹诺酮类药物的排泄途径不同,氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星主要经肾脏排泄,培氟沙星、司氟沙星、格帕沙星、曲伐沙星主要经非肾脏途径排泄,其他如莫西沙星、加替沙星可经肾脏和非肾脏途径排泄。根据抗菌药物的肾毒性可分为以下两类。

2.3.1 无明显肾毒性或仅有轻度肾毒性 青霉素和头孢菌素类的大多数品种,常用的药物如青霉素、阿莫西林、羧苄西林、哌拉西林、头孢唑林、头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢唑肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟等。头霉素类药物如头孢西丁、头孢美唑。碳青霉烯类药物如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、厄他培南。单环β内酰胺类药物如氨曲南及氯霉素类抗生素无明显肾毒性。大环内酯类药物如罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等主要经肝脏代谢,无明显肾毒性。林可霉素及克林霉素经肝肾代谢,无明显肾毒性。喹诺酮类药物的肾毒性少见。其他抗菌药物如磷霉素、夫西地酸、奎奴普丁-达福普丁、利奈唑胺均无明显肾毒性。

2.3.2 有明显肾毒性的药物 氨基糖苷类抗生素具有不同程度的肾毒性,如链霉素、卡那霉素、妥布霉素,其中庆大霉素和阿米卡星的肾毒性相似,肾毒性反应发生率较低。四环素类抗生素如多西环素、米诺环素存在一定肾毒性,肾功能正常者使用较安全,但肾功能不全者使用后可加重尿毒症。多肽类抗生素万古霉素和去甲万古霉素具有一定的肾毒性。替考拉宁肾毒性低于万古霉素。多粘菌素肾毒性常见且明显。

2.4 药物间的相互作用 肾功能不全时除了注意避免肾毒性药物的应用,更应避免多种具有肾损害作用的药物联合应用。同时应注意药物间的相互作用对药物的代谢及毒副作用的影响。

3 肾脏替代治疗时抗感染药物的应用

肾功能不全进行肾脏替代治疗时抗感染治疗药物的应用存在诸多问题。如相关学者研究表明在脓毒症合并肾功能衰竭进行血液透析的患者中,在所有应用抗菌药物包括美罗培南、哌拉西林他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶的患者中,实测药物浓度大于推荐浓度(＞4MIC值)的比例分别为81%、71%、53%、0,差异较大、总体合格率较低［5-8］。由此可见临床医师需重视肾脏替代治疗时抗感染药物的使用。

肾功能不全行肾脏替代治疗时抗菌药物的使用受以下因素影响：药物的药代动力学特点、患者的体重、残存的肾功能、肝功能、肾脏替代治疗的方式：腹膜透析或血液透析,如果为持续血液透析,持续血液透析的类型对药物的清除率影响：连续性血液透析滤过(CHDF)＞连续性血液透析(CHD)＞连续性血液滤过(CHF)、筛分系数、透析率、血流速度等。因此制定针对某例患者的用药方案是一个复杂的过程。常用的抗菌药物如β内酰胺类药物、氨基糖苷类药物、喹诺酮类药物均可被透析清除,用药时需调整剂量及用法。

3.1 血液透析

3.1.1 间歇血液透析 在透析日于血液透析后给药,给药剂量及间隔依据患者的GFR调整,具体药物可参照药物说明。

3.1.2 持续血液透析 理论上来讲,每种血液透析模式对药物的清除量是可以计算的。如CHF时药物的清除CCHF=SC×QF(其中SC筛分系数、QF超滤率),SC筛分系数为超滤液或透析液中的药物浓度与血浆药物浓度之比。CHD时药物的清除CCHD=Sd×QD(其中Sd饱和系数、QF透析率),Sd饱和系数为透析液中的药物浓度与血浆药物浓度之比。CHDF时药物的清除CCHDF=Sd×Qoutflow(Qoutflow为QD与QF之和,此方程适用于Sd与fp基本相等时,fp代表药物的血浆蛋白结合率。药物的血浆蛋白结合率为一常数,但受血清白蛋白的影响,fp=1/(1+n.Kd×ALB),其中n.Kd在此方程中作为一个系数可以通过实验计算出来。目前已有针对万古霉素、替考拉宁、阿米卡星、环丙沙星、哌拉西林他唑巴坦等药物在肾脏替代治疗时血药浓度预测的研究［6-8］。

3.1.2.1 β内酰胺类药物分子量小、表观分布容积小(0.3～0.4 L/kg)、蛋白结合率低(10%～68%)、绝大部分以原型形式由肾小球滤过。血液透析可以清除此类药物,血透时需要调整药物剂量及用法。同时,由于β内酰胺类药物抗菌作用为时间依赖性,疗效主要与T＞4～5MIC的时间相关,在用药间歇血清药物浓度大于这一数值的时间应占40%～100%,因此持续输注或延长输注时间可以达到最佳疗效［9］。各药物具体的给药剂量及投药间隔参考药物说明书。

3.1.2.2 氨基糖苷类药物多数以原型形式自尿中排除,肾功能不全时药物的半衰期自正常时的1.5～3.0 h延长至36～70 h。此类药物为浓度依赖型抗菌药物,疗效主要与Cmax/MIC呈正相关,一次给药后的AUC也和疗效相关,但是,药物的肾毒性也与此相关。有文献指出为达到氨基糖苷类的有效浓度避免药量不足同时也避免肾毒性的发生,AUC 24 h值应＞70 (mg·h)/L,＜120 (mg·h)/L,在肾功能正常的患者推荐应用1次/d,在进行血液透析时同样如此。另外,透析前给药可以达到有效的Cmax,同时避免AUC 24 h过大引起的毒性反应［10］。剂量应根据患者的内生肌酐清除率大小及体重依据药物说明书进行选择,建议减半。

3.1.2.3 喹诺酮类药物为浓度依赖型抗菌药物,以环丙沙星为例：AUC24/MIC＞100可达到有效治疗。临床常用的药物如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星在肾功能不全持续肾脏替代治疗时的用法存在较大差异。莫西沙星不需要调整剂量及频次。关于左氧氟沙星,国外学者推荐：750mg负荷剂量,250mg/d维持剂量,由于国内左氧氟沙星并未用到750mg,因此负荷剂量的选择可考虑目前的常用剂量。环丙沙星推荐400mg,q.24 h.的用法［11］。

3.1.2.4 值得注意的是万古霉素,间歇性血液透析无法清除,持续性血液透析时低通量膜无法清除,但高通量膜可清除该药物。在进行CHD治疗时,给药方法有两种：单次给药法和持续输注法。有学者推荐单次给药时：1.25～1.5 g,q.24 h.或15mg/kg,q.24 h.；持续输注时：1～1.5 g/24 h,42～62mg/h［12］。

3.2 腹膜透析 腹膜透析对药物的清除影响因素也是多面的,常用的抗感染药物如氨基糖苷类、β-内酰胺类、万古霉素、替考拉宁等在持续不卧床腹膜透析患者中的药代动力学特点已有广泛的研究。使用时应参照药物说明书调整剂量及用药间隔。新应用于临床的药物如厄他培南、达托霉素也有相关的研究［13,14］。

4 小结

当肾功能不全时,无论是否进行肾脏替代治疗,药物药代动力学的改变及患者基础状况的改变对血药浓度均存在影响。任何研究都不能为各种抗菌药物的使用制定统一的指导剂量,必须根据患者的特点、疾病状态、药物特性以及肾脏替代治疗方式进行综合评价,对于治疗窗窄、不良反应作用大的药物则尽可能监测血药浓度,为每例患者制定个体化的治疗方案,使药物达到有效的治疗浓度,规避不良反应,达到良好的疗效。

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10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.05.225

2015-11-18］

450003 新乡医学院(河南省人民医院)

马利军