人心肌肌钙蛋白在临床应用中的研究进展

李　磊，刘路路，惠　岗，齐　超，王珺楠

(吉林大学第二医院 心内科，吉林 长春130041)



*通讯作者

人心肌肌钙蛋白在临床应用中的研究进展

李磊，刘路路，惠岗，齐超，王珺楠*

(吉林大学第二医院 心内科，吉林 长春130041)

人心肌组织受到微小损伤时即可在血液中检测到心肌肌钙蛋白(cTn)，cTn具有特异性高、敏感性好的特点[1]。现有研究发现，cTn不仅是ACS的生物标志物，在非ACS心血管疾病甚至非心血管疾病中也有升高的情况。cTn检测方法多种多样，检测标准化的问题亟待解决。

1.1cTn的生化特点

cTn存在于肌原纤维的细肌丝中，是由肌钙蛋白I(TnI)、肌钙蛋白T(TnT)和肌钙蛋白C(TnC)组成的复合体，可调节心肌和骨骼肌的收缩与舒张。研究发现[2]：(1)TnC是Ca结合亚基，是复合体中唯一一个由单基因编码的多肽，在心脏和骨骼肌中均有表达。(2)TnT是与原肌球蛋白结合的亚单位，由3个不同基因编码：快骨骼肌肌钙蛋白T(fsTnT)由TNNT3编码，位于染色体11p15.5上；慢骨骼肌肌钙蛋白T(ssTnT)由位于染色体19q13.4上的TNNT1编码；心肌肌钙蛋白T(cTnT)是由位于染色体1q32上的TNNT2编码。正常情况下，cTnT只在成年人心肌中表达，然而在某些神经肌肉疾病中，cTnT也会在骨骼肌中表达。(3)TnI为抑制性亚单位，可抑制肌球蛋白与肌动蛋白结合，阻止肌肉收缩。包括24 kD的cTnI、20 kD的sTnI和ssTnI三种亚型。心肌型肌钙蛋白I与骨骼肌型的氨基酸序列N段存在40%的差异，这种独特的顺序使之具有较高的心肌特异性。cTnI只在心肌中表达，正常或是病理状态下的骨骼肌及其他组织均无表达。

1.2抗原性特点

cTnI的 N-端和C-端抗原性强，但易被蛋白酶水解，稳定性较差；肽段30-110区间稳定性较好，但抗原性不及N-端和C-端，且有研究发现此段部分片段会受cTnI自身抗体的干扰，其中30-69肽段轻微受自身抗体干扰，而70-109片段受自身抗体干扰较严重[3]。

2在心血管疾病诊断中的应用

近年来，cTn被广泛应用于临床急性心肌梗死的诊断中，被视为AMI的“金标准”。此外，cTn还被应用于[4]：(1)判定不稳定性心绞痛的预后。(2)对心梗面积的预测。(3)判定围手术期心肌损伤。(4)心衰的进展。然而，随着研究的进展，现发现在以下心血管疾病中也能检测到肌钙蛋白的升高。

2.1心律失常

李森林[5]曾报道两例快速型心律失常导致肌钙蛋白升高的案例。两例患者既往均无心肌梗死病史，其中一例是突发室上速而急诊入院，冠脉造影检查提示:冠脉未见明显狭窄，但辅助检查血清cTnI已达 1.963 ng/ml。另一例为短阵室性心动过速致cTnI水平高达3.267 ng/ml。心动过速导致血清cTnI水平升高的原因可能为：①心动过速引起纤维拉长，造成微小心肌损伤②反复发作的心动过速导致心肌需氧量增加以及舒张期缩短导致心肌氧供不足等。此外，射频消融后的患者肌钙蛋白也有持续水平的升高，检测多为弱阳性。Nikolao和Apostolos等[6]3年内收集了283例行起搏器置入患者的数据，即所有患者在行起搏器置入术前静脉血cTnI水平正常，置入术后6 h再次测定cTnI水平，若血清cTnI水平升高，则重复取样。数据分析后发现：置入术后，有167例患者cTnI水平升高，其中5例患者血清cTnI浓度远远超过心肌损伤时肌钙蛋白最低值(cTnI>1.5 ng/ml)。cTnI升高的原因可能为：高频消融、体外电转直接损伤心肌，导致cTn的释放。

2.2心尖球囊样综合征

心尖球囊样综合征即Tako-Tsubo心肌病(TC)，也被称为应激性心肌病(SC)。好发于更年期后妇女，多由各种应激引起，临床表现与急性心肌梗死酷似，同样有肌钙蛋白的升高，但多数患者冠脉造影无明显狭窄；仅1.4%-10%的患者有冠脉痉挛[7]。Koracevic等[8]研究发现TC患者cTnT 浓度小于6 μg/L，cTnI 浓度低于15 μg /L。有学者曾报道一例心尖球囊样综合征的案例：患者突发胸闷、胸痛1天，加重6 h急诊入院，cTnI高达4.85 ng/ml，其他辅助检查亦提示该患为急性心肌梗死，但冠脉造影检查未见超过30%的狭窄处[9]。TC患者血清cTnI升高原因可能为：1)各种应激导致冠状动脉小血管的痉挛及微血管功能障碍，导致心肌细胞相对缺血、缺氧，细胞坏死，cTnI释放。2)AMI早期再灌注与广泛左室顿抑

2.3主动脉夹层

主动脉夹层(AD)是指各种原因导致主动脉内膜破裂，血管壁分层，形成真腔和假腔，主动脉壁变薄，远端也往往灌注不良[10]。AD的凶险度远高于ACS、脑梗塞及恶性肿瘤，48 h内死亡率可高达50%[11]。血清cTnI升高在主动脉夹层的患者中很常见，23.5%的AD患者cTnI水平会升高，而患者若伴有cTnI升高病死率往往要比cTnI正常的高出4倍[12]。cTnI升高原因可能为[13]：①随着夹层剥离的进展，逐渐向近心端延伸，主动脉瓣膜发生水肿、撕裂、甚至移位，瓣环被动扩大，引发主动脉瓣相对关闭不全、冠脉开口狭窄甚至闭塞继而导致冠状动脉供血不足而导致心肌缺氧。②心肌微小梗死灶的出现。

2.4心包炎、心肌炎

心包炎是由经血道感染的病原微生物或其毒性代谢物引起的心包双层囊状结构发生的炎症反应。心肌炎是指炎性病变局限性或弥漫性的累及到了心肌，甚至累及间质、血管或心内膜。血清cTn水平升高的现象在急性心包炎心肌炎患者中并不少见，对儿童而言，cTn浓度超过2 ng/ml才能诊断心肌炎。虽然，其浓度的高低在成人中可预测ACS程度，但对于年轻患者，其水平的高低不能提示预后[14,15]。Sergio等[16]用了10年时间对105例急性心包炎患者(心梗后心包炎患者及肿瘤性心包炎患者除外)进行研究，观察项目包括：心电图、心脏彩超及血液学检测等。结果显示：105例患者中，64例患者即60.9%的患者血清cTnT水平升高。 Sharma等[17]曾报道案例：1名12岁男孩因持续胸骨后疼痛伴恶心、呕吐，寒战急诊入院。体检:胸壁无压痛，未闻及心脏杂音；实验室检查：血常规、血沉、电解质、肾功等均未见异常；胸片、心彩亦未见异常；12导心电图可见下侧壁ST段抬高，且血清cTn已高达6.6 ng/ml；8 h后检测肌酸激酶浓度1356 u/L，24 h后检测cTn达24 ng/ml。心包炎心肌炎患者cTn升高的病理生理机制可能为：病毒感染累及心肌，引发冠脉痉挛，心肌细胞因缺血缺氧而坏死。

3在非心血管疾病中的应用

3.1与肾衰竭

各种原因所致的肾功能衰竭患者其尿毒症期晚期往往需进行血液透析，在此类患者血清中cTnI与cTnT显著升高。研究表明血清心肌肌钙蛋白的含量可预测此类透析依赖性肾衰患者的死亡率。Peter等[18]对143名透析依赖性肾衰患者随访了5年，收集血液标本检测cTnI、cTnT、BNP、CRP、血清白蛋白，并进行单变量和多变量数据分析后发现：143名随访者中有142名患者即99.3%的患者cTnT会超过5.0 ng/L,cTnI会超过1.0 ng/L。其中72名男性患者中有6名其cTnT高于18.5 ng/L，有5名患者的血清cTnI高于27.2 ng/L,均高于表面健康人群参考范围上限值的第99百分位值。Kaplan-Meier生存曲线提示：cTnT可单独预测透析依赖性肾衰患者的死亡率，且cTnT有最高的风险比。

3.2与糖尿病酮症酸中毒

酮症酸中毒是糖尿病的急性并发症，患者可有深大呼吸，呼吸中有类似烂苹果味的酮臭味，脱水、休克、意识障碍等临床表现。酮症酸中毒尤其为重度时，会引起心肌的损伤。Ohara等[19]曾报道一例酮症酸中毒的案例：35岁女性患者因昏迷急诊入院，该患既往体检，入院后查体:皮肤极度干燥，心肺听诊未见明显异常；辅助检查：PH6.94，血糖高达69.3 mmol/L，可见肌红蛋白尿，且血肌酐，CK、CK-MB等均升高，但肌钙蛋白、12导心电图、心彩、胸片均未见异常。经相应治疗后患者恢复意识，pH7.36，血糖下降为19.9 mmol/L，但12导心电图却发生改变：下壁ST段抬高，且肌钙蛋白升高，心脏彩超亦提示心功能恶化，左室射血分数明显下降。另外，有研究发现血清cTnI 水平与血液的pH 值呈负相关。

3.3与蛛网膜下腔出血

cTnI的浓度在病情越重的蛛网膜下腔出血患者中往往越高。Kumar等[20]以既往无心脏病史突发蛛网膜下腔出血的患者为研究对象，分别在入院当天、入院后第1天和入院后第2天连续监测cTnI水平，并行心脏彩超检查，动态观察LVEF及室壁阶段性运动的变化。研究结果表明cTnI可有效预测蛛网膜下腔出血患者的心肌损伤。其机制可能是病程中大量释放的儿茶酚胺，导致心肌细胞受损。

3.4与感染性休克

Choon-ngarm 和Partpisanu[21]以40名感染性休克患者为研究对象，研究对象入选条件：结合患者临床表现、心电图及心肌酶排除急性心梗的可能。检测患者的血清cTnT水平并行数据分析显示：40例患者中有17例血清cTnT水平升高，28例死亡，12例幸存并出院，还有23例血清cTnT水平没有升高。血清中的cTnT 水平升高是感染性休克患者病情严重的表现，其水平越高，相应的患者病死率会越高。临床和实验研究表明[22]:细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子a、IL-1b、IL-6可增加心肌细胞胞膜对大分子、低分子量溶质的通透性，引发cTnI的外漏；另外，中性粒细胞、巨噬细胞和内皮细胞在感染等刺激因素的诱导下被激活，产生内毒素、细胞因子或活性氧自由基等介导心肌细胞的溶解。

3.5与横纹肌溶解症

横纹肌溶解症是一组临床综合征，具体指各种原因导致骨骼肌受损，细胞内的酶类、蛋白质、离子等释放入血，多伴有急性肾衰及代谢紊乱。在横纹肌溶解症患者中可观察到cTnI升高。Ramesh等[23]选取91名横纹肌溶解症患者，入选标准是：既往无急性冠脉综合症病史，无外伤史，CK>1 000 U/L(高于正常值4倍)。根据cTnI水平将患者再分为cTnI>0.6 ng/ml组和cTnI<0.6 ng/ml组。分别检测患者血清肌酐、CK、CK-MB及cTnI的浓度，并对部分患者行心脏彩超检查。研究结果表明：血清cTnI升高的现象在横纹肌溶解症患者中屡见不鲜，但cTnI升高的程度与横纹肌溶解的严重程度及因骨骼肌损而引起的肾功能损害并不相关。

4检测中存在的问题

目前，cTnT检测方法主要是罗氏法。cTnI检测方法多种多样，但原理都是基于抗体-抗原反应，主要包括酶联免疫法、金标免疫法、化学发光免疫分析法等，这些检测方法耗时长,灵敏度差异较大，检测尚待标化[24]：1)不同检测方法及cTnI检测试剂的不同厂家所采用的抗体针对的是不同的抗原表位，导致检测结果差异较大，不具有可比性2)cTnI是由5个a螺旋组成的线状分子，易被降解，且cTnI在血浆中有多种存在形式，如：可游离存在，可与cTnT、cTnC形成复合物，还可降解成不同片段，不同降解片段与抗体的反应性亦不同。

5展望

虽然cTn被视为ACS诊断的“金标准”，但研究发现在非ACS的心血管疾病甚至非心血管疾病中都能检测到cTn水平的升高。cTnI只在心肌中表达，检测方法较多，但各种分析法中的抗体针对cTnI不同抗原决定簇，其检测标准化的问题亟待解决，通过基因工程制备全长cTnI可作为检测的标准品，但效果欠佳。利用基因工程制备针对中间稳定区和N-端及C-端的重组抗体或许是其未来的一个发展方向。

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基金项目：吉林省发展和改革委员会资助(2014G072)

文章编号：1007-4287(2016)05-0869-03

(收稿日期：2015-11-12)