肿瘤代谢重编程中的癌基因与抑癌基因

徐欣元，沈岚，药立波

(第四军医大学 基础医学院，陕西 西安 710032)

肿瘤代谢重编程中的癌基因与抑癌基因

徐欣元，沈岚，药立波Δ

(第四军医大学 基础医学院，陕西 西安 710032)

目前对肿瘤特有的代谢模式的认识日益广泛深入，尤其是肿瘤细胞代谢重编程的过程和机制受到关注。癌基因与抑癌基因在影响肿瘤发生发展的过程中也不断改变着肿瘤的物质代谢途径和流量，使之适应肿瘤生长需求。本文讨论c-MYC、TP53、HIF-1α等癌基因或抑癌基因及其相关通路在肿瘤代谢重编程中的作用。

肿瘤；代谢重编程；癌基因；抑癌基因

20世纪30年代，德国科学家Otto Warburg发现，肿瘤细胞在有氧条件下依然主要依赖葡萄糖酵解提供能量，称为Warburg效应。近年来，随着分子生物学理论和技术的发展，对肿瘤细胞的多种代谢特征的认识日益深入，代谢途径催化酶的含量或活性的改变在肿瘤诊断和治疗中的靶标意义也愈加突显[1-2]。Weinberg将肿瘤细胞“异常的代谢表型”与“自主增殖信号、凋亡抵抗、逃避增殖抑制、持续血管生成、浸润和迁移、无限复制能力、免疫逃逸等”共同列为恶性肿瘤的特征[3-4]。肿瘤细胞异常的代谢表型是肿瘤代谢重编程(tumor metabolic reprogramming)的结果，代谢重编程使得肿瘤细胞的营养物质在代谢网络中的流向和通量被重新界定，以满足肿瘤细胞对能量和物质合成代谢的需求。

肿瘤细胞的代谢异常主要表现为：葡萄糖以有氧酵解为主，氧化磷酸化减弱，磷酸戊糖代谢途径增强；谷氨酰胺分解代谢活跃；脂肪酸从头合成及β-氧化反应活跃等等[5-6]。

早期认为，Warburg效应产生的主要原因是肿瘤细胞线粒体功能减弱导致的氧化磷酸化抑制，但后续研究表明，这是一个为满足肿瘤细胞快速增殖需求而主动发生的过程，即代谢重编程过程。在新的代谢模式下，线粒体的功能更趋向于脂肪酸和谷氨酰胺的氧化分解代谢，而不再是进行糖的有氧氧化[7]。同时，肿瘤细胞中磷酸戊糖途径(pentose phosphate pathway，PPP)高度活跃，这些代谢改变为细胞提供核酸、蛋白质等大分子合成所需要的中间代谢物，对于肿瘤细胞增殖至关重要。

肿瘤代谢重编程发生的分子机制非常复杂，肿瘤微环境改变、癌基因(oncogene)激活以及抑癌基因(tumor suppressor gene)失活等都会造成细胞及机体代谢平衡稳态的打破，引起代谢重编程的发生。本文以癌基因c-MYC、抑癌基因TP53为主要切入点，综述癌基因或抑癌基因表达产物在肿瘤代谢重编程中的作用和意义。

1 c-MYC与肿瘤代谢重编程

MYC是最早被发现和鉴定、也是研究最为广泛的癌基因之一。原癌基因c-MYC在正常细胞中的表达受到严格控制，由于染色体易位、基因扩增或转录增强而导致的其异常活化在多种肿瘤的发生发展中具有重要作用。Myc作为转录因子促进E2F、CDK4、RNA聚合酶Ⅲ等多种细胞增殖相关的靶基因的表达，因此其在细胞中的表达上调将导致细胞过度增殖，并使得染色体构象、核糖体生物合成等发生改变以适应细胞增殖需求。此外，Myc在肿瘤细胞黏附、凋亡抵抗及肿瘤血管生成等诸多方面都具有正向调节作用，其在肿瘤组织中的表达水平与肿瘤进展和预后密切相关。近年来，越来越多的证据表明，恶性肿瘤中异常过表达的Myc可以动态调控肿瘤细胞物质代谢和能量代谢相关的多个基因，增加肿瘤细胞的能量供应和合成代谢，可满足肿瘤细胞快速增殖的需求[8]。

Myc对肿瘤细胞糖代谢的影响目前的认识较为明确。首先，Myc可激活葡萄糖转运蛋白1(glucose transporter1，GLUT1)基因的转录，增加肿瘤细胞对葡萄糖的摄入[9-10]；其次，Myc还可促进一系列酵解途径关键代谢酶的基因表达，包括己糖激酶2(hexokinase 2，HK2)、磷酸果糖激酶(muscle type phosph of ructokinase，PFKM)、丙酮酸激酶M2亚型(M2 isoform of pyruvate kinase，PKM2)、乳酸脱氢酶A(lactate dehydrogenase A，LDHA)及丙酮酸脱氢酶激酶1(pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1)等[11-12]。通过促进GLUT1及相关代谢酶的基因表达，Myc提高了肿瘤细胞的糖酵解流量，即葡萄糖分解为三碳糖和丙酮酸，继之生成乳酸的代谢过程反应加速，为肿瘤细胞快速增殖提供了所需的能量和物质基础。此外，Myc还可直接激活单羧酸转运蛋白1/2(monocarboxylate transporter 1/2，MCT1/ MCT2)的基因转录，或通过抑制miRNA，如miR-29a和miR-29c(2者均可抑制MCT1的表达)的表达而间接增加MCT1的基因表达，促进肿瘤细胞将乳酸转运进入细胞，并将乳酸作为能源物质进行利用，避免了低氧状态下局部葡萄糖缺乏造成的损伤，从而发挥促进肿瘤细胞生长的作用[13-14]。

Myc同时影响糖分解代谢及合成代谢两方面，通过对有氧酵解的促进作用，Myc还能促进调节PPP途径，增加核糖的生成，同时提高NADPH产量而促进脂类合成等[12,15]。

Myc在肿瘤细胞谷氨酰胺的转运和代谢中亦发挥重要调节作用。与葡萄糖一样，细胞需要特殊的转运分子，才能摄取胞外的谷氨酰胺。c-Myc可直接转录激活SLC1A5(solute carrier family 1 member 5，亦称为ASCT2)和SLC7A25等多种谷氨酰胺转运蛋白的编码基因，促进细胞对谷氨酰胺的摄取[16-17]；c-Myc还可通过转录抑制miR-23a和miR-23b，从而导致它们的靶蛋白谷氨酰胺酶1(glutaminase 1，GLS1)表达增强，促进谷氨酰胺的分解代谢[17]。此外，c-MYC基因扩增的肿瘤细胞表现出明显的谷氨酰胺依赖(glutamine addiction)现象，即细胞生长依赖于谷氨酰胺，当培养条件去除谷氨酰胺时，细胞会大量凋亡[18]。这一现象更体现了谷氨酰胺对肿瘤细胞生长与存活的重要性。

对于脂代谢来说，c-Myc也发挥重要的调节作用。脂肪酸从头合成的关键酶如乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase，ACC)，脂肪酸合酶(fatty acid synthase，FAS)和硬脂酰辅酶A去饱和酶(stearoyl-CoA desaturase，SCD)等，都可以在c-Myc诱导之下显著增加[19]。因此，通过促进多种关键酶的基因表达，c-Myc在调节脂肪酸从头合成的过程中发挥着重要作用。

除了对脂肪酸从头合成的影响之外，在三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer)中常常出现c-Myc过表达的现象，并伴随着脂肪酸氧化(fatty acid oxidation，FAO)中间产物酰基肉碱(acylcarnitines)的水平升高，提示FAO在c-Myc过表达的乳腺癌细胞中显著增强[20]。此外，通过利用特异的c-Myc/Max抑制剂10058-F4，发现肿瘤细胞间出现明显脂滴累积，这也从另一角度证明c-Myc可促进FAO过程[21-22]。

Myc对上述代谢酶的调节一方面依靠直接的转录激活作用，例如对糖酵解途径中重要代谢酶基因的表达上调。另一方面则是通过调控miRNA的基因表达而间接调控代谢相关酶的细胞内水平，例如Myc通过对miR-17-92簇的激活，下调细胞中PTEN的水平，从而激活AKT通路；可以通过下调Let-7，影响胰岛素信号通路；通过抑制miR-23a/b的转录，解除其对GLS1 mRNA的翻译抑制作用，上调细胞中GLS1水平，促进谷氨酰胺分解代谢；通过抑制miR-34a的表达，上调LDHA含量，促进糖酵解[23]。上述Myc对miRNA的抑制作用是通过直接结合于miRNA的启动子区域，抑制miRNA的转录而实现的，从而促进了肿瘤代谢重编程的发生[24]。

2 TP53与肿瘤代谢重编程

除了癌基因的过度活化，抑癌基因的失活亦是肿瘤代谢重编程的重要始动因素。肿瘤抑制基因TP53、LKB1、TSC2对于癌基因过度活化导致的细胞代谢改变都具有负向调节作用，抑制细胞的生物合成代谢和能量供应途径。

TP53是研究最广泛的抑癌基因，调节很多靶基因的转录。在细胞应激早期，出现DNA损伤时，p53通过转录激活相关基因P21WAF1/CIP1和GADD45等，促进G1期细胞捕获和损伤修复；而当损伤修复完成后，细胞就会重新进入正常细胞周期，发挥正常作用。此外，p53发挥促进凋亡的作用以清除损伤严重或不可修复的细胞[25-26]。因此，p53通过促进DNA损伤修复、促进细胞存活，也可促进凋亡、清除不能修复的细胞，从而维持基因组完整性，发挥抑制肿瘤发生发展的作用。近年来的研究发现，p53在抑制肿瘤代谢重编程的过程中也发挥着关键作用。

p53对肿瘤细胞葡萄糖代谢的调控涉及糖的转运、糖酵解、糖有氧氧化、磷酸戊糖途径等多条代谢途径。

对于肿瘤细胞的葡萄糖酵解途径，p53可在多个靶点发挥负性调节作用。首先，p53可直接在转录水平抑制GLUT1、GLUT4的基因表达[27]，或通过抑制NF-κB(nuclear factor-κB)信号通路，间接抑制GLUT3的表达，从而减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄入，降低了糖酵解代谢的流量[28-29]。其次，p53通过转录激活作用诱导TIGAR(TP53-induced glycolysis and apoptosis regulator)基因的表达，TIGAR编码的蛋白质在结构和功能上与细胞内的双功能酶，6-磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-磷酸酶(PFK-2/FBPase-2, 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase)的果糖-2,6-二磷酸酶区域具有相似性，能够催化2,6-二磷酸果糖(fructose-2,6-bisphosphate，Fru-2,6-P2)去磷酸化，从而降低细胞内2,6-二磷酸果糖的含量。2,6-二磷酸果糖是糖酵解途径重要的限速酶6-磷酸果糖激酶-1(phosphofructose kinase 1，PFK1)的高效别构激活剂。TIGAR通过降低细胞内2,6-二磷酸果糖的含量从而减少了糖酵解的限速酶果糖-6-磷酸激酶-1的活性并抑制糖酵解代谢[30]。此外，p53还可以通过泛素化降解磷酸甘油酸变位酶(phosphoglycerate mutase，PGM)，抑制酵解通路[31]。因此，TP53的失活会促进肿瘤细胞的糖酵解速率。

p53对于线粒体内氧化磷酸化具有正向调节作用，其作用是通过直接转录激活细胞色素c氧化酶装配蛋白2(cytochrome c oxidase assembly protein，SCO2)而实现的。SCO2在线粒体呼吸链重要的氧利用位点细胞色素c氧化酶COX(cytochrome c oxidase)复合体的装配中发挥重要的调节作用[32]；p53还可以转录激活凋亡诱导因子(apoptosis-inducing factor，AIF)，后者参与维持电子传递链复合体I的完整性[33-34]。因此，通过维持线粒体电子传递链的完整性，p53能增强肿瘤细胞线粒体的氧化磷酸化作用。

在磷酸戊糖(PPP)代谢途径上，p53可通过与PPP途径的限速酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD)结合而抑制其活性，从而抑制PPP通路，降低5-磷酸核糖和NADPH的生成，减少肿瘤恶性生长所需的原材料生成[35]。而TP53家族的成员TP73，则发挥相反作用。TP73很少发生基因突变，并在多种肿瘤中高表达；TP73可转录激活G-6-PD，从而增加PPP途径的流量，并促使葡萄糖产生大量NADPH和核糖，为生物大分子合成及清除ROS提供了保证[36-37]。

对于谷氨酰胺代谢，p53通过持续转录激活GLS2，增加了谷氨酸和α-酮戊二酸(α-KG)的含量，增强了线粒体氧化呼吸，提高了ATP产量。此外，GLS2还通过增加谷胱甘肽GSH的含量降低细胞ROS水平，保护细胞免受氧化应激损伤。研究还发现，GLS2在肝癌细胞中缺失或者低表达；过表达GLS2则能够抑制肿瘤细胞克隆形成，提示GLS2发挥抑癌基因作用[38-39]。换句话说，作为p53的靶基因，GLS2通过调节能量代谢、抗氧化应激发挥抑癌基因作用。

癌基因促进脂肪酸从头合成，而抑癌基因TP53则具相反作用。ACC是乙酰辅酶A从头合成脂肪酸的限速酶，在受到AMPK(AMP-activated protein kinase)磷酸化后会失去活性，后者是由一个催化亚基α和调节亚基β组成的异二聚体，而p53可转录激活其β亚基。因此，p53通过促进AMPK的表达水平使ACC失活，从而抑制脂肪酸从头合成。

此外，p53还可通过lipin-1(一种磷脂酸磷酸酶异构体，催化甘油三脂合成的倒数第二步反应)影响脂肪酸氧化(FAO)，并且这种调节与肿瘤微环境中的葡萄糖浓度相关。正常浓度(25 mM)时，lipin-1抑制FAO；而低浓度(1 mM)时，lipin-1促进FAO。因此，p53作为营养物质的感受器，通过诱导其应答基因lipin-1，调节脂肪酸的代谢[40]。

因此，p53可通过调控相关代谢酶的表达或活性，抑制葡萄糖有氧酵解、抑制PPP途径、增强葡萄糖氧化磷酸化、抑制脂肪酸从头合成等代谢途径，发挥抑制肿瘤的作用。

3 HIF-1与肿瘤代谢重编程

低氧微环境是实体瘤肿瘤组织的重要特征，对于肿瘤细胞外基质的结构、免疫应答、血管新生等过程均有重要影响[41-42]。糖酵解亢进及氧化磷酸化减弱是低氧环境引起的肿瘤代谢重编程的主要适应性改变。低氧诱导因子HIF(hypoxia inducible factor)是这一代谢重编程的主要调控因子之一。HIF-1的转录因子作用形式是HIF-1α和HIF-1β异源二聚体，其活性受细胞内氧含量控制。HIF-1α的C末端含有一个氧依赖降解结构域(oxygen-dependent degradation domain，ODDD)，常氧下可迅速发生泛素化并降解，其半衰期仅数分钟。当细胞处于低氧环境时，ODDD中的脯氨酸发生羟基化而阻断泛素化反应，稳定的HIF-1α和HIF-1β形成复合体，结合于其靶基因的顺式元件HRE(HIF-1 regulatory elements)，激活靶基因的转录。

HIF-1在许多肿瘤组织中含量显著增加。HIF-1全程增强肿瘤细胞的糖酵解反应。由于糖酵解代谢途径中的酶的编码基因启动子区域几乎都含有HRE[43]，所以HIF-1可以上调糖酵解途径中几乎所有的代谢酶。HIF-1可直接激活葡萄糖转运子GLUT1，促进肿瘤细胞对葡萄糖的摄入[43]；HIF-1还可以与c-Myc协同作用，增强靶基因(如PDK1，HK2)的表达，共同促进酵解的发生。其中，值得一提的是丙酮酸脱氢酶激酶PDK1，PDK1通过使丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)的E1α亚基发生磷酸化修饰而抑制其活性，使得丙酮酸脱氢生成乙酰辅酶A的反应减弱，从而导致可进入TCA循环的原料减少[44]。PDK1作为联系糖酵解和氧化磷酸化的重要分子，发挥重要作用[45]，针对PDK1的抑制剂二氯乙酸(dichloroacetic acid，DCA)，可能具有很好的临床前景[46-47]。

除了对葡萄糖代谢影响外，HIF-1也调节脂代谢。低氧条件下活化的HIF-1可以上调固醇调节元件结合蛋白SREBP-1(sterol regulatory element binding protein 1)活性，进而激活脂肪酸合酶FAS的基因表达，促进脂肪酸合成[48-49]；并且可以通过增强lipin-1，促进甘油三脂的合成[50]。

需要指出的是，一些中间代谢产物对HIF-1的稳定性也有着重要影响，如丙酮酸和乳酸都可以抑制脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase，PHD)的活性，使得HIF-1α的蛋白质稳定性增强，从而激活HIF-1下游的靶点，增强肿瘤细胞的糖酵解途径[42,51]。

此外，HIF-1的功能还受到葡萄糖异生作用的代谢酶1,6-二磷酸果糖酶(fructose-1,6-bisphosphatase，FBP1)的影响，后者可结合于HIF的抑制结构域(inhibitory domain)，阻止其核转位、抑制其转录激活能力，从而抑制肿瘤发生[52]。

HIF-1除独立调控肿瘤细胞的代谢重编程过程以外，还与Myc和p53存在着多方位的相互调节，3者被认为是肿瘤代谢重编程调控的最重要的转录因子，甚至有人给予“triad”(三合会)之称[43,53]。3者共同协调了肿瘤细胞从氧化磷酸化向有氧酵解的代谢模式转变。Myc是促进细胞增殖的关键节点分子，Myc与HIF-1在低氧条件下肿瘤细胞增殖和代谢适应性过程中往往既存在着相互拮抗，亦存在着协同和整合以维系细胞稳态和存活。这些相互作用主要表现为以下几种形式：① Myc-Miz 1复合体阻遏内源性细胞周期进程抑制分子CDKN1A等的基因表达，促进细胞周期进程。在低氧条件下，HIF-1α可以竞争性替换这些基因启动子区域所结合的Myc，恢复CDKN1A等的基因表达，减缓细胞周期进程，维持细胞存活；② Myc-MAX(MYC associated factor X)复合体正向调控MSH2等DNA修复基因的转录，低氧条件下，HIF-1α对Myc的替换导致这些基因的表达下调；③HIF-2α通过促进MAX与c-Myc的二聚体形成，从而增强CCND2和E2F1等转录，加速细胞周期进程；④HIF-1α通过结合MAX及诱导MAX相互作用蛋白MXI 1(MAX interacting protein 1)与MAX结合，抑制Myc靶基因的转录。

在代谢调节酶方面，HIF-1α可与Myc发挥协同作用，增强多种糖代谢酶(如PDK1、HK2、LDHA等)编码基因的表达，提高肿瘤细胞糖酵解能力[43,53]。LDHA是细胞内丙酮酸含量调节的关键酶之一，其编码基因启动子的碳水化合物反应元件ChoRE(carbohydrate response element)和E-box(5-CAGGTG-3)分别与HIF-1和c-Myc相结合，上调LDHA的表达。

当出现低氧时，HIF-1α促进血管生成并诱导细胞适应低氧环境，而p53介导低氧诱导的凋亡[54]。首先，HIF-1α可以结合并稳定p53，在HIF-1α的氧依赖降解结构域ODDD上有2个p53结合位点；其次，低水平p53通过竞争性结合p300，减弱HIF-1α的转录激活作用，但高水平的p53会降解HIF-1α蛋白，而当p53缺失时，HIF-1活性不受影响[55]；此外，可调节p53蛋白质水平的泛素连接酶MDM2(mouse double minute 2 homolog)亦可与HIF-1α相互作用，过表达MDM2可以增加低氧环境下细胞的HIF-1α蛋白质水平并增强其转录活性[56]。

当然，与肿瘤代谢重编程相关的癌基因与抑癌基因不仅仅局限于HIF-1、c-Myc和p53，其它肿瘤相关基因也参与其中。譬如：抑癌基因PTEN，通过抑制PI3K通路，发挥抑制有氧酵解的作用[57]；K-Ras通过激活Raf/Mek/Erk通路，引起c-Myc的增强，发挥促进有氧酵解的作用[58-59]。

肿瘤细胞中抑癌基因的失活和(或)癌基因的激活，引起多种细胞内信号通路变化，导致代谢重编程，形成了新的有利于肿瘤生长的新的代谢模式，以满足肿瘤细胞快速生长、低分化状态维持和相应微环境对原材料和生物能量的需求。

4 问题与展望

尽管目前对于肿瘤代谢重编程方式及其机制已经有不少新的认识，但是这些研究相对集中在葡萄糖和谷氨酰胺代谢，对于肿瘤增殖和表型的维持所需要的其他营养物质的代谢变化认识还很有限，如含硫氨基酸半胱氨酸和甲硫氨酸、丝氨酸、营养必需脂肪酸、胆碱、微量元素和维生素等。这些物质在肿瘤发生和发展中的重要性已经得到关注，其模式变化和机制需要更多的研究。人体内微生态对肿瘤代谢的影响亦应得到重视。

肿瘤代谢研究的深入不仅将阐明肿瘤形成和发展的机制，同时也将揭示正常细胞增殖分化所需合成代谢的生物化学新原理，这将为认识人体生殖、发育、运动适应等正常生理过程提供新的契机。

肿瘤重要代谢途径和关键代谢酶的研究对于肿瘤的诊断和治疗具有重要意义，靶向代谢变化应是有效的抗肿瘤治疗策略[60]。迄今已有一些靶向肿瘤代谢的相关药物研究，并显示出较好的前景。例如，氯尼达明(lonidamine)、2-脱氧葡萄糖(2-deoxyglucose，2-DG)、二氯乙酸盐(dichloroacetate，DCA)和3-溴丙酮酸(3-bromopyruvate，3-BP)等，都已经进入了临床试验阶段，有望成为有效的抗肿瘤药物。虽然一些初步研究结果表明靶向抑制酵解关键酶有很好的抗肿瘤效果，但还是有很多问题有待解决。首先，需要在众多的靶点中明确找到调控某一代谢途径的关键节点，并且要确保其肿瘤组织特异性，在杀伤肿瘤细胞的同时，避免损伤正常组织细胞，这是很多糖酵解通路抑制剂能否成功被核准上市的关键。其次，癌基因的活化和抑癌基因的失活对肿瘤代谢重编程的始动发挥着重要作用，去除导致癌基因活化的基因突变等基因组变异，或恢复抑癌基因功能，有可能从根源上改变肿瘤代谢模式，基因治疗、尤其是新近出现的基因编辑新策略或将有所作为。

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(编校：吴茜)

Role of oncogene and tumor suppressor gene in tumor metabolic reprogramming

XU Xin-yuan, SHEN Lan, YAO Li-boΔ

(Academy of Basic Medicine, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China)

With the understanding of tumor metabolism, the process and mechanism of tumor metabolic reprogramming gradually attracted much attention in recent years.Oncogenes and tumor suppressor genes are constantly changing the pathway and flux of tumor metabolism in tumorigenesis to meet the needs of tumor growth and proliferation.The role ofc-MYC,TP53,HIF-1αas well as the related signal pathways in tumor metabolic reprogramming would be discussed.

tumor; metabolic reprogramming; oncogene; tumor suppressor gene

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.09.001

徐欣元，男，博士，研究方向：肿瘤代谢重编程，E-mail：xyxu0010@21cn.com；药立波，通信作者，女，博士，教授，博士生导师，研究方向：肿瘤分子生物学，E-mail：bioyao@fmmu.edu.cn。

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