CD4+CD25+调节性T细胞在川崎病中的研究进展

吴慧，张春伟，王永清，李燕林

·综述·

CD4+CD25+调节性T细胞在川崎病中的研究进展

吴慧，张春伟，王永清，李燕林

川崎病（Kawasaki disease，KD）又名皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种急性、自限性血管炎，其主要临床特征为发热、不同程度口腔黏膜改变、眼结膜充血、皮疹、手足指端改变等，全身多系统均可受累，尤以冠状动脉受损最为严重。目前，KD 发病机制尚未完全清楚，但是已有研究表明，免疫系统的功能异常参与了川崎病的发生发展［1-3］，其中CD4+CD25+Treg 细胞的数量及功能异常在 KD 的研究逐步深入。现就其生物学特性、作用机制及与 KD 的关系作一综述。

1　CD4+CD25+Treg 细胞的一般特性

正常人外周血 CD4+T 细胞的 5% ～ 10% 持续高表达IL-2 受体 α 链，此细胞群称为 CD4+CD25+T 细胞亚群，其中具有独特免疫抑制功能的 T 细胞亚群命名为CD4+CD25+Treg 细胞［4］。依据 Treg 细胞起源、效应机制不同以及其抗原特异性可分为两类：自然调节性 T 细胞（natural T regulatory cells，nTreg）和适应性调节性 T 细胞又称为诱导性 Treg（inducible T regulatory cells，iTreg）［5］。nTreg 是由胸腺细胞自然分化形成的，维持着机体外周免疫耐受及自身免疫反应；iTreg 细胞主要是由抗原特异诱导的CD4+T 细胞转化而来，在机体对外来抗原的免疫应答中起着重要作用［6］。

CD4+CD25+Treg 细胞主要指的是 nTreg 细胞，它具有两大特征：免疫抑制和免疫应答低下［7］。免疫抑制指对 IL-2特异性抗原及抗原呈递细胞的刺激表现为低反应状态，而免疫应答低下指 T 细胞受体介导的信号刺激活化后能够抑制CD4+和 CD8+T 细胞的活化和增殖，处于一种低应答状态。Treg 细胞表面主要表达 CD4+CD25+和叉状头/翅膀状螺旋转录因子（Foxp3）［8］，还表达多种共同刺激分子，如：细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、黏附分子（TGF-β、IL-10 等）、趋化因子受体（如 CCR6、CCR7）和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体（GITR）等［9］，在免疫应答过程中起着重要作用。

Foxp3 特异性高表达于 CD4+CD25+Treg 细胞，介导其在胸腺的发育、外周的表达以及功能的维持，可以反映其活性水平，是其发育和功能维持的关键调节基因［10-11］。在人类胸腺和成人外周血及脐带血均已鉴定出 CD4+CD25+Foxp3+T 细胞。Foxp3 能促进调节性表达，Foxp3 功能缺陷会导致 CD4+CD25+Treg 细胞减少，发生广泛的自身免疫反应，因此，Foxp3 对 CD4+CD25+Treg 细胞发挥功能是必需的，是调节性 T 细胞发育的一个重要开关。

CTLA-4 构成性表达于 CD4+CD25+Treg 细胞表面，它是免疫球蛋白超家族的糖蛋白，也是 T 淋巴细胞表面重要的协同刺激分子受体。CTLA-4 是一种下调 T 细胞功能的抑制性分子，在 CD4+CD25+Treg 激活后表达增加。它主要为 T 细胞的活化提供第二信号，阻断协同刺激通路，防止移植排斥反应，还可与抗原呈递细胞（APC）表面的 B7 分子结合抑制 T 细胞增生、活化，其对于 CD4+CD25+Treg 细胞的抑制功能起着极其重要的作用［12］。

CD4+CD25+Treg 细胞高表达 GITR，它是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族中的成员，也被称为 TNFRSFl8。作为共同刺激分子，其与配体结合可为 CD4+CD25+Treg 提供协同刺激信号，进而逆转 CD4+CD25+Treg 介导的抑制效应。已有研究表明，GITR 在 CD4+CD25+Treg 调节性 T 细胞介导的免疫耐受过程中发挥重要的作用［13］。

CD4+CD25+Treg 的免疫抑制效应还需要许多细胞因子的参与，如 IL-10、TGF-β 等。在体内 TGF-β 能调节 Foxp3表达，从而使 CD4+CD25+Treg 分化为 Treg，抑制体内排斥反应；IL-10 能下调 MHC-I 分子表达以及单核细胞CD80、CD86 及 CD28 配体表达，降低抗原特异性 T 细胞的增殖。

2　CD4+CD25+Treg 细胞的作用机制

CD4+CD25+Treg 细胞发挥免疫抑制功能的具体机制目前尚不明确，普遍认为 CD4+CD25+Treg 细胞通过细胞与细胞接触、转录因子调节、细胞因子介导以及某些细胞膜分子作用等方式抑制 CD4+T 细胞及 CD8+T 细胞的活化、增殖，还可通过抑制 T 辅助细胞对 B 细胞的辅助作用或直接抑制 B 细胞的活化及抗体生成，进而发挥其负性调控作用，防止发生过度免疫反应，抑制自身免疫病的发生。

2.1细胞-细胞接触依赖机制

这是 CD4+CD25+Treg 细胞的主要作用机制，普遍认为是 CD4+CD25+Treg 细胞发挥作用的先决条件。研究证实CD4+CD25+Treg 细胞在体外不依赖具有抗炎作用的细胞因子也可发挥免疫抑制作用，主要是通过与效应 T 细胞直接接触来抑制效应 T 细胞的增殖和 IL-2 的转录与表达［14］。Tadokoro 等［15］在体内利用活体显微镜检查法揭示了 Treg细胞和树突状细胞（DC）通过直接接触相互作用而减弱了效应 T 细胞活化。越来越多的研究表明，活化的CD4+CD25+Treg 细胞也可能通过表达某种或某些细胞表面分子（如 CTLA-4、Foxp3 和 GITR 等）与靶细胞表面的相应受体直接接触而使靶细胞停止增殖，从而发挥对靶细胞的抑制作用。

2.2Foxp3 调节

Foxp3 属于叉头转录因子，近年来更多的研究已证实，Foxp3 的 mRNA 和其转录翻译的蛋白质特异性作用于CD4+CD25+Treg 细胞［16］，促使 CD4+CD25-Treg 细胞向CD4+CD25+Treg 细胞的转变，因此，Foxp3 蛋白的表达水平及稳定性直接影响 CD4+CD25+Treg 细胞的数量及功能，是 CD4+CD25+Treg 细胞发育和功能维持的关键［17-19］。刘荣军和储以微［20］研究发现，Foxp3 基因突变或剔除的小鼠CD4+CD25+Treg 细胞数量下降引起了细胞调节功能的紊乱。也有研究表明，Foxp3 基因突变（Xp11.23-q13.3）可导致 IPEX 综合征，表现为淋巴细胞浸润，淋巴细胞增生，进而导致系统性全身自身免疫性疾病［21］。

2.3细胞因子介导

目前认为，IL-10、IL-7、TGF-β 等在 CD4+CD25+Treg细胞的免疫调节中起着重要作用。在体外有 IL-10 和TGF-β 存在的条件下，自然产生的 CD4+CD25+Treg 细胞也可诱导 CD4+CD25-Treg 细胞向 CD4+CD25+Treg 细胞转化。IL-10 主要从以下方面抑制 T 细胞的增殖和活化：IL-10 可抑制 IL-2 的产生，而 IL-2 是辅助性 T 细胞分化的关键，因此延长了细胞的增殖周期；其次，IL-10 可下调MHC-II、单核 CD80、CD86CD28 配体的表达，从而抑制T 细胞的活化和增殖。TGF-β 抑制免疫功能的机制概括如下：一是通过上调细胞周期和抑制 IL-2 的产生而抑制CD4+T 细胞增殖；二是通过阻断树突状细胞的成熟过程而减少 MHC-II 的表达及其递呈抗原作用，抑制免疫调节作用［22］；三是通过下调转录因子 GATA-3 和 T-bet 抑制T 细胞向 Th1 和 Th2 的分化［23］。

2.4CD4+CD25+Treg 细胞膜表面分子作用

GITR 是高表达于 CD4+CD25+Treg 细胞的表面分子，Shimizu 等［24］研究用抗 GITR 单克隆抗体中和 GITR，阻断了 CD4+CD25+Treg 细胞的免疫抑制功能，而去除 GITR表达细胞或给予抗 GITR 单抗可致自身免疫疾病，证明GITR 在 CD4+CD25+Treg 细胞发挥免疫抑制作用中起着重要作用。此外，CD4+CD25+Treg 细胞表面可表达具有下调 T 细胞功能的 CTLA-4，在 CD4+CD25+Treg 细胞激活下，它的表达会增强。已有研究表明，CD4+CD25+Treg 细胞可以通过 CTLA-4 与活化的 T 细胞表面 B7 配体（CD80、CD86）或者抗原呈递细胞结合，产生转导反向信号而抑制 T 细胞的增殖和活化程度［25］。

3　CD4+CD25+Treg 细胞与川崎病

KD 是一种好发于中等大小动脉的急性炎症性血管炎，可累及多系统、多脏器，近年来调查表明，KD 的发病率呈逐年上升的趋势，各地区间发病率存在差异［26］。大量临床、流行病学资料及免疫学观察提示 KD 可能是感染引起急性自身免疫功能紊乱所致［27-29］，但导致 KD 自身免疫耐受功能障碍的机制仍有待阐明。

CD4+CD25+Treg 细胞可以抑制各种固有免疫细胞和适应性免疫细胞等靶细胞，发挥免疫调节功能，维持对自身抗原的免疫耐受，因此可以解释为 CD4+CD25+Treg 细胞的减少或功能异常会导致机体的固有免疫和适应性免疫系统的高度活化，与 KD 在急性期存在适应性免疫和固有免疫系统的激活相一致。近年来多项研究发现，CD4+CD25+Treg细胞在自身免疫疾病的发生发展中起重要作用，例如在慢性感染性疾病、自身免疫性疾病和器官移植等均有CD4+CD25+Treg 细胞异常的证据［30-31］。已有研究证实了在KD 的急性期，CD4+CD25+Treg 细胞存在数目的减少以及功能的异常，从而引起机体各系统特别是血管系统的损伤［32-33］。

CD4+CD25+Treg 细胞数量及比例决定了其介导的抑制反应水平。研究表明，KD 患儿 CD4+CD25+Treg 细胞数量明显低于对照组，证明了在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg细胞的数量减少可能使得其对 T 细胞的抑制作用减弱，从而导致了机体免疫系统的异常活化［34-35］。也有研究从CD4+CD25+Treg 细胞比例降低方面证明了免疫抑制作用。急性期 KD 患儿外周血 CD4+CD25+Treg 细胞比例明显降低，与 Breg 细胞的数量呈正相关，其比例降低增强了对Breg 细胞的抑制作用，间接导致了 KD 患者的免疫功能紊乱［36］。

在 KD 急性期 CD4+CD25+Treg 细胞的异常与多种调节因子有关。有研究通过实时荧光定量 PCR 分析显示，CD4+CD25+Treg 细胞相关分子 Foxp3、CTLA-4 和 GITR的基因转录水平也明显低于正常对照组，进一步提示了CD4+CD25+Treg 细胞数量及功能异常可能是导致急性期KD 患者免疫异常的重要途径，经过丙种球蛋白（IVIG）治疗后，Breg 细胞、Foxp3、CTLA-4 及 GITR 均有不同程度的恢复［36］。温鹏强等［37］研究发现，急性期川崎病患儿血浆 TGF-β 浓度明显低于同年龄健康对照组，CD4+T 细胞表面受体表达也明显降低，经治疗后均明显恢复，提示 TGF-β信号减弱可能导致急性期川崎病患儿调节性 T 细胞数量及功能异常。倪芬芬等［38］观察到急性期 CD4+CD25+Treg 细胞IL-2Rα、IL-2Rβ mRNA 表达明显降低，血浆 sIL-2R 浓度与 IL-2Rβ mRNA、Foxp3 表达成负相关，提示异常增高的血浆 sIL-2R 可导致 Foxp3 表达下降及 Treg 细胞比例下降。因此多种调节性细胞因子信号异常可能引起急性期川崎病患儿 CD4+CD25+Treg 细胞数量减少及其亚群比例失调，进而导致 KD 的发生，但导致信号异常的分子机制仍有待进一步研究。

CD4+CD25+Treg 细胞转录因子及抑制功能的相关分子也可导致 KD 患儿免疫功能紊乱。研究显示，急性期川崎病患儿诱导性 T 细胞共刺激分子 ICOS+调节性 T 细胞转录因子 Foxp3 及抑制性细胞因子 IL-10、IL-35 和TGF-β 表达显著下调，且 ICOS-调节性 T 细胞 Foxp3 表达及 mTGF-β 表达亦明显低于对照组，经治疗后其表达均上调明显，提示调节性 T 细胞异常减少及其亚群比例失调可能是导致急性期 KD 患儿免疫功能紊乱的重要原因之一［37］。也有研究表明，急性期 KD 患儿 CD4+CD25+Foxp3+Treg细胞比例及相关分子 Foxp3、GITR、CTLA-4 mRNA 表达明显降低，经 IVIG 治疗后也升高明显［38］。所以，与CD4+CD25+Treg 细胞相关的转录因子及细胞因子等的异常可能是导致 KD 发生的重要因素之一。

静脉注射 IVIG、阿司匹林是目前治疗 KD 的主要药物，KD 患儿在免疫球蛋白及阿司匹林治疗前，外周血中CD4+CD25+Treg 细胞比例显著降低；而经治疗后，其比例可基本恢复至对照组水平，进一步证明了 CD4+CD25+Treg细胞在 KD 中的作用［33］。国外研究显示，在 KD 急性期采用 PCR 测得 Foxp3、CTLA-4、GITR mRNA 的表达水平比对照组显著降低，而经 IVIG 治疗热退后，其比例明显上升［39］。同样在周万平等［40］的研究中发现，CD4+CD25+Treg细胞比例与 CD4+T 细胞和 CD19+CD23+淋巴细胞比例呈负相关，经 IVIG 治疗前后，CD4+CD25+Treg 细胞比例上升。IVIG 可降低 sIL-2R 浓度，上调 T 细胞，使CD4+CD25+Treg 细胞发挥免疫耐受［38］。

综上所述，CD4+CD25+Treg 细胞在 KD 患者急性期发挥了重要作用，与其相关的细胞因子、转录因子或者细胞膜表面分子的异常可能导致其数量减少或功能异常，进而减弱了对体内免疫细胞活化的负性调控，使得效应性 T 细胞的活化、非特异性的免疫应答和促炎症因子的激活减弱，从而导致机体各系统尤其是血管系统的损伤。

4　展望

CD4+CD25+Treg 细胞是具有调节免疫功能的 T 细胞亚群，可维持免疫耐受，因此对 CD4+CD25+Treg 细胞的研究有重要意义。然而，对 CD4+CD25+Treg 细胞还缺乏足够的认识，其作用机制及免疫生物学特性尚有许多不明之处，深入研究其在 KD 发病机制中的作用，不仅为 KD 发病机制的研究提供新思路，并有可能为 KD 的免疫学治疗提供新策略。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2016.04.015

213003 常州，苏州大学附属第三医院儿科

李燕林，Email：xiaobabyee@163.com

2016-03-24