帕金森病早期诊断的影像技术应用

郑朋楼，杨　斌，刘　玲（.大理大学临床医学院，云南大理67000；.大理大学附属医院放射科，云南大理67000）



帕金森病早期诊断的影像技术应用

郑朋楼1，杨斌2，刘玲2
（1.大理大学临床医学院，云南大理671000；2.大理大学附属医院放射科，云南大理671000）

［摘要］帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年人的慢性进行性神经变性疾病，其早期诊断对延缓病情发展及改善预后尤为重要。近些年，SPECT、PET、MRS、SWI、fMRI、经颅超声等医学影像技术的快速发展，加深了人们对PD脑形态结构、脑血流、代谢、神经递质、转运体和受体改变、黑质回声改变等的认识，也在PD的早期诊断中显示出较大潜力。

［关键词］帕金森病；单光子发射断层显像；正电子发射断层显像；磁共振成像；超声检查；早期诊断

帕金森病（Parkinson disease，PD）是一种常见于中老年人的慢性进行性神经变性疾病，在全球60岁以上人群的发病率为1%［1］。PD的临床表现主要为以运动迟缓、静止性震颤、肌肉强直及姿势反射障碍为主的运动症状，以及认知功能、精神行为、自主神经和感知觉等方面异常的非运动症状。黑质被认为是PD初始受累且影响最大的部位，黑质神经元损害大于50%才会出现PD的临床症状［2］。Braak病理学分期将PD分为6期：①运动障碍前期，表现为嗅觉障碍；②运动前期，出现头痛、睡眠、情感障碍、运动减少；③运动期，表现为体温调节异常、认知功能下降、抑郁；④运动障碍期，出现典型的临床四主征；⑤运动精神障碍期，运动症状的波动，易疲劳；⑥运动精神障碍期，出现错觉、幻觉、痴呆及精神症状。由此可见，PD患者的认知情感障碍出现早于典型的运动症状，PD的早期正确诊断显得尤为重要。现就近些年影像技术的发展在PD诊断的应用作一综述。

1　 SPECT和PET

1.1多巴胺（DA）神经递质显像18F-dopa PET可直接显示体内DA的代谢情况，明确诊断PD。18F-dopa和内源性多巴胺在纹状体的代谢方式相似，在芳香族氨基酸脱羧酶（AADC）的作用下进行脱羧反应转化为DA。因此，测定基底节18F-dopa摄取量可以定量反映突触前膜多巴脱羧酶的活性，其活性高低间接反映黑质多巴胺神经元数目，判断PD病情。Pavese等［3］对PD患者注射18F-dopa后，PET表现为壳核、蓝斑、内侧苍白球、尾状核、下丘脑区的18F-dopa摄取量明显降低，尤以壳核最显著；部分患者蓝斑区和内侧苍白球18F-dopa摄取量高于对照组，经1年随访，上述两区18F-dopa摄取量低于对照组，因此，认为可能与机体的代偿机制有关。蔡增林等［4］研究表明，78%的早期PD患者纹状体18F-dopa的摄取较对照组降低，超过60%的早期PD患者双顶叶皮质代谢降低，这对PD的早期诊断和病情监测有重要意义。特发性震颤（ET）和血管性帕金森综合征（VP）患者纹状体区18F-dopa摄取正常，据此可与PD进行鉴别。

1.2多巴胺转运体显像常用检测的多巴胺转运体包括Ⅱ型囊泡单胺转运体（VMAT-2）和突触前膜多巴胺转运体（DAT）。

VMAT-2是一种膜蛋白，存在于单胺能神经元突触末梢的囊泡内，其功能是将胞质中的单胺（如5-羟色胺和多巴胺等）转运并储存于囊泡内以阻止其分解。通过检测VMAT-2结合情况可反映多巴胺神经末梢丢失情况。临床采用PET技术来测量含单胺的囊泡，常用示踪剂为11C或18F标记的DTBZ（二羟基四苯并喹嗪）。示踪剂摄取的减少与多巴胺能神经元数量的减少有关。Sossi等［5］研究大鼠的帕金森模型发现，纹状体区的11C-DTBZ结合率减低。Okamura等［6］发现PD患者的纹状体和中脑摄取明显减少，且壳核（即豆状核外侧部）、尾状核等部位的摄取与其病变严重程度呈正相关。Lin等［7］发现，PD患者的双侧尾状核、双侧豆状核、黑质、伏隔核18F-DTBZ摄取减少，最明显的是症状对侧豆状核后部。

DAT是一个跨膜蛋白，位于中枢多巴胺能神经元的突触前膜，其主要功能是再摄取突触间隙内DA，阻止神经细胞间的信息传递。DAT可反映多巴胺能神经末梢突触前膜的功能及神经元数量，早期PD患者DAT水平降低，且PD患者DAT变化的敏感性优于DA，因此DAT检查多巴胺能神经功能可为早期甚至亚临床期PD诊断提供敏感的客观指标。在健康人和PD患者中DAT的水平随年龄的增长而下降，而PD患者递减速度比正常人明显加快。早期PD患者尾状核、壳核的99mTc-TRODAT摄取显著下降；其在纹状体及壳核的摄取与病情严重程度呈负相关［8］。冼文彪等［9］发现，早期PD患者双侧纹状体DAT分布不对称降低，起病对侧壳核、尾状核均显著降低，起病同侧以壳核外侧部降低为主，这说明单侧肢体起病的早期PD患者，两侧核团在病理生理上都已有改变。进一步研究证实［10］，PD组双侧纹状体11C-CFT摄取值较对照组减低，早期呈不对称性，壳核较尾状核减低更明显（PD组壳核11C-CFT平均摄取值减少至对照组的55.8%，尾状核摄取值减少至对照组的76.5%）；尾状核、壳核的DAT摄取值与UPDRSⅢ评分（统一帕金森病评分量表运动功能评分）、Hoehn-Yahr分期存在显著负相关性。

1.3 DA受体显像DA受体是一种细胞膜受体，PD的病理改变主要是D2受体的损害，故临床多采用D2受体显像进行PD诊断。可以用特异性D2受体标志物123I-IBZM的SPECT显像和11C-raclopride（雷氯必利）的PET显像来检测D2受体。通过测定基底节与小脑、额叶、枕叶的比值，可反映D2受体的数目和功能。PD早期纹状体（尤其是壳核）D2受体明显上调，并且这种上调效应与18F-dopa的摄取呈负相关［11］。有研究［12］发现，与对照组相比，早期PD患者尾状核11C-raclopride摄取率轻度降低、后壳核区轻度增高，而多系统萎缩（MSA）患者尾状核、壳核摄取减少，其中以壳核区11C-raclopride结合指数降低最显著；与PD组相比，MSA组显示双侧后壳核摄取减少。因此，D2受体显像有助于PD的鉴别诊断。

1.4葡萄糖代谢显像氟-18-代脱氧葡萄糖（18F-FDG）为葡萄糖的类似物，可反映细胞的葡萄糖代谢过程。PD早期就可出现葡萄糖代谢的变化，用葡萄糖代谢显像能早期显示病灶部位的能量代谢情况。18F-FDG PET显像研究［10］发现，早期PD患者脑内存在不同程度的糖代谢分布异常，与对照组相比，PD患者的苍白球、丘脑、脑干、小脑、感觉运动皮质区代谢增强，运动前皮质、顶枕区代谢减弱；对于患者自身，症状肢体对侧（即患侧）纹状体的糖代谢较健侧降低。Wang等［13］用18F-FDG PET显像通过脑功能代谢网络检测PD相关代谢模式（PDRP），对PD作出诊断和鉴别诊断，同时药物或手术等治疗措施能改善脑的糖代谢，可作为某种治疗手段临床评价的良好指标。

2　MRI

2.1 MRI形态学改变PD患者常规MRI改变包括黑质致密带萎缩，黑质短T2信号消失，苍白球、壳核短T2信号，弥漫性大脑皮质萎缩。MRI形态学测量多选择黑质致密带（SNc）宽度、SNc宽度/中脑直径比值，尾状核、壳核、丘脑等ROI进行测量。Martin等［14］发现不同分期PD患者SNc宽度、SNc宽度/中脑直径均比正常人降低，且与Hoehn-Yahr分期呈负相关。Biundo等［15］对14例轻度认知障碍（PD-MCI）和15例认知正常（PD-CN）的PD患者的研究发现，PD患者的额颞顶叶皮质、壳核、尾状核、苍白球、伏隔核等体积减小；PD-MCI组右额颞叶、左枕叶较PD-CN体积减小。Apostolova等［16］研究发现，PD-MCI患者的右侧海马体积减小、侧脑室扩大。前额叶与计划执行、记忆及注意力等认知功能相关，海马及海马旁回与学习记忆相关。PD-MCI患者额叶及海马萎缩，可以解释其以执行功能和记忆力损害为主的认知功能障碍。

2.2 MRS MRS是目前唯一可检测活体组织代谢物化学成分和含量的检查方法，最常用的是氢质子磁共振波谱（1H-MRS）。1H-MRS通过检测N-乙酰天门冬氨酸（NAA）、胆碱（Cho）、肌酸（Cr）等主要代谢物含量，反映脑内细胞代谢改变及神经元和细胞膜功能的改变。通过评价NAA/Cr、Cho/Cr值，可反映PD患者黑质、延髓神经元及细胞膜功能病理学的改变。王珲等［17］研究发现，双侧基底节区NAA/Cr值、Cho/Cr值从大到小依次为对照组、早期PD组、中晚期PD组，且NAA/Cr、Cho/Cr值与疾病严重程度呈负相关。方学文等［18］发现，早期PD患者纹状体NAA/Cr较对照组降低。Zhou等［19］研究早期PD患者黑质代谢时发现，PD患者与对照组、患肢同侧与对侧、不同程度PD之间黑质的NAA/Cr、NAA/Cho值差异有统计学意义。黄嵘等［20］对Hoehn-Yahr分期均小于Ⅱ期的早期PD患者研究报道，PD患者脑黑质、纹状体中的NAA/Cr、Cho/Cr等值较正常人明显降低。因此，定量测定基底节、纹状体及黑质区NAA/Cr、Cho/Cr值可作为诊断疾病和判断病情程度的一项指标。

2.3 SWI SWI成像基础是不同物质的磁敏感特性不同，造成的局部磁场不均匀。王波等［21］研究发现，亚临床期PD患者脑内即有铁的异常沉积；局部铁含量的增加与单侧症状PD的发病有相关性，但与病情的严重程度无显著相关性；PD铁异常沉积的部位包括黑质致密部（SNc）、黑质网状部（SNr）、红核（RN）。轻病侧与重病侧的T2*值无明显差异，表明单侧肢体症状起病的早期PD患者两侧核团都已存在病理生理上的改变。有研究［22］发现，黑质和苍白球铁沉积量与病情呈正相关。两者结果不同可能是所选的晚期PD组病程差异造成的。Ryvlin等［23］发现，病程大于10年的PD患者的壳核和苍白球区的铁水平反而降低，表明这2个区域的铁变化与PD病程存在相关性。Wang等［24］研究健康者、PD和震颤为主的多系统萎缩（MSA-P）患者的ROI铁沉积发现，PD患者铁沉积主要在黑质和苍白球，MSA-P患者主要在壳核（尤其是内下区）和丘脑。因此，SWI测量特定区域铁沉积可以作为PD早期诊断和鉴别诊断方法。

2.4 fMRI

2.4.1 DTI DTI可通过平均扩散系数（MD）、ADC及各向异性分数（FA）等定量反映组织结构在细胞分子水平上的差异，可作为早期PD的诊断方法之一。邢一兰等［25］研究发现，PD组患者黑质（尤其是头部）的FA值、小脑上脚的ADC值明显低于健康组相应值，健康组、PD组ROI左右两侧FA值及ADC值无明显差异。Melzer等［26］发现，与对照组比较，PD-CN患者在胼胝体表现出MD值升高，而FA值未见显著降低；PD-MCI组和PDD（PD伴痴呆）2组在两值上都有改变，但差异无统计学意义；另外，这2组与PD-CN患者相比，也有较小区域差异。因此，认为在PD早期阶段即存在一些白质纤维束的改变，而且会随着PD认知损害的进展而加重。有研究发现［27］，与MSA-P相比，PD在壳核、黑质、小脑齿状核FA值减低；与进行性核上性麻痹（PSP）相比，PD在黑质和小脑中脚FA值减低；与ET相比，PD在尾状核和黑质FA值减低；与PSP相比，MSA-P尾状核和小脑中脚FA值减低。因此，可用以鉴别PD、MSA-P、PSP和ET。

2.4.2 PWI PWI通过计算灌注参数反映组织的血流灌注功能。Teune等［28］研究发现广泛脑皮质区灌注较对照组降低；小脑和脑桥、右丘脑、苍白球感觉运动皮层、中央旁小叶及辅助运动区血流灌注增高，与18F-FDG PET检查结果基本相符。

2.4.3 BOLD-fMRI BOLD-fMRI的原理是脑局部血流的去氧和氧合血红蛋白的比例改变引起T2值改变，显示脑组织激活部位和激活强度。近年来，脑功能的“网络”连接模式日益引起学者的关注。Zhang等［29］按运动症状把PD患者分为两大类：一类是以肌张力增高、运动迟缓为主；另一类是以静止性震颤为主。结果发现，这2组与对照组比较，纹状体-丘脑-皮质通路（STC loops）、小脑-丘脑-皮质通路（CTC loops）的兴奋性均明显增加，符合PD运动功能代偿机制，纹状体-中脑边缘系统可能起到重要作用。陈俊等［30］研究14例PD患者（Hoehn-YahrⅡ级6例，Ⅲ级8例）静息状态下脑功能连接时发现，PD组前额叶中内侧、双侧尾状核头部、左脑岛、左梭状回与双侧壳核的功能连接减弱；双侧小脑半球、双侧舌回、双侧颞中回、右中央前回、右额上回、右额下回、右扣带回后部、左额中回与壳核的功能连接增强。陈博宇等［31］对30例伴认知功能障碍且Hoehn-Yahr分级＜Ⅱ级的PD患者的扣带回后部（PCC）脑功能连接研究发现，PD-MCI患者静息状态下PCC与右额上回内侧、双侧顶下小叶、右颞叶功能连接受损，而右额上回背外侧、右舌回及小脑可能参与代偿。笔者认为，上述实验结果差异的原因是所选受试者的Hoehn-Yahr分级不同。Moessnang等［32］研究早期PD患者和健康者的嗅觉功能发现，对照组的初级嗅觉中枢（右梨状皮层、双侧杏仁核）只有气味刺激才兴奋，表现为专一性刺激-激活模式；而双侧岛叶、左楔前叶、右侧额眶区皮层等非中脑边缘系统的嗅觉中枢对气味刺激和空白刺激，均表现出较高兴奋性，表现为非专一性刺激-激活模式。PD患者的嗅觉减退主要表现在专一性激活区域减少，而非专一性激活区域增多。由此推断，静息态脑默认网络的功能与记忆、感觉及知觉等认知过程有关。

3　经颅超声（TCS）

TCS在铁、锰等金属离子沉积早期阶段即可显示高回声［33］，可诊断PD。在疾病早期，TCS探查黑质若为高回声，则提示PD；若黑质为低回声，伴豆状核高回声，则提示为非典型的PD；若黑质、豆状核均为高回声，多提示PSP或MSA-P［34］。TCS检查PD的局限性在于颞窗的穿透性。有报道［35］称5%～10%的受检者由于颞窗穿透较差，探查中脑结构欠佳，老年女性因绝经后雌激素分泌减少，颞窗穿透不良比老年男性多见。此外，TCS属于二维实时操作检查，还与检查者的技术和经验有关。

综上所述，TCS的优点是经济无创、操作简单、重复性强，可作为早期PD黑质纹状体的初筛查工具。PET和SPECT显像优点是早期发现、敏感性高，能够在体内实时反映PD患者多巴胺能神经元功能情况，缺点是试剂制备困难、技术要求高、费用较高。MRI优势主要是无创性，可检测内源性物质的变化，避免了放射性同位素的限制。其中SWI从脑内铁沉积，MRS从细胞代谢水平，fMRI从脑白质微观结构改变及脑功能网络连接等方面研究PD的病理生理改变，在PD的早期诊断及鉴别诊断中应用日益广泛。

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病例报告

收稿日期（2015-09-19）

［通信作者］刘玲，E-mail：anddymar@sina.com。

DOI：10.3969/j.issn.1672-0512.2016.03.047