硫唑嘌呤致严重骨髓抑制及脱发1例

张树森　　杨柳　　吴胜武　　秦洪义　　王寿岚　　董瑞（北京康益德中西医结合肺科医院内二科，北京 101400）

硫唑嘌呤致严重骨髓抑制及脱发1例

张树森杨柳吴胜武秦洪义王寿岚董瑞
（北京康益德中西医结合肺科医院内二科，北京 101400）

1例 42岁女性，因结缔组织相关性间质性肺病入院，给予口服醋酸泼尼松（40 mg，qd）联合硫唑嘌呤（初始剂量50 mg，qd，1周后加至100 mg，qd）治疗，治疗20天症状缓解出院。治疗1个月后，出现脱发，全血细胞减少，停用硫唑嘌呤，脱发、全血细胞减少仍加重，骨髓活检：骨髓增生极度减低。入院给予升白细胞，升血小板等对症治疗。3个月后新发生出，血细胞检查基本恢复正常。随访2年，头发恢复原有常量，血细胞检查均正常。

硫唑嘌呤；骨髓抑制；脱发；不良反应

1　病例

患者女，42岁，因咳嗽、进行性呼吸困难2个月于2013年7月14日就诊于我院，曾在外院行胸部CT、免疫学相关检查、腮腺活检，诊断为结缔组织相关性间质性肺病，未治疗。入院后给予口服醋酸泼尼松（40 mg，qd）联合硫唑嘌呤（初始剂量50 mg，qd，1周后加至 100 mg，qd）治疗，并予口服中药。治疗前及治疗1周后查血常规均正常，住院治疗20天咳嗽、活动后气短减轻，出院。

出院后10天左右开始出现脱发，成把脱落，每日数十根，立即停用硫唑嘌呤，后出现发热，多为低热，体温波动在37.4℃至38.1℃，咳嗽、咳痰，呼吸困难。就诊于中南大学湘雅第三医院，查体：贫血貌，皮肤黏膜色泽苍白，未见出血点、紫癜、瘀斑，口腔黏膜糜烂，双肺呼吸音低，未闻及干湿性啰音，心率131次/min，心律齐，未闻及杂音，腹软，肝脾肋下未触及，双下肢无水肿。血常规检查示：白细胞计数：0.51× 109/L，红细胞计数：2.73×1012/L，血红蛋白量：85 g/L，血小板计数：35×109/L，淋巴细胞百分比：52.9%，单核细胞百分比：9.8%，中性粒细胞百分比：37.3%。骨髓活检（中南大学湘雅第三医院）：骨髓增生极度减低，粒系细胞占46%，红系细胞占6.0%，粒红比：7.67∶1。粒系细胞少见，以杆状核粒细胞为主，形态正常；红系细胞有核红细胞罕见，成熟红细胞形态大致正常；淋巴细胞比值增高，单核细胞未见，浆细胞比值增高，血小板少见；外周血：白细胞分布严重减低，成熟红细胞形态大致正常，血小板少见。诊断意见：骨髓增生极度减低，粒红比值增高，淋巴细胞及浆细胞比值稍高。血培养：人葡萄球菌感染。临床诊断：全血细胞减少待查（免疫相关性全血细胞减少？再生障碍性贫血？骨髓增生异常综合征？）肺间质病变：结缔组织疾病相关性可能性大；肺部感染，Ⅰ型呼吸衰竭。给予气管插管、呼吸机辅助呼吸，抗感染、升白细胞、升血小板、保肝、保护胃黏膜等治疗12天，成功脱机拔管，生命体征平稳，转至当地下级医院继续治疗。随访3个月后新发生出，血细胞检查基本恢复正常。随访2年，头发恢复原有常量，血细胞检查均正常。治疗过程中未曾停用糖皮质激素治疗间质性肺病。

2　讨论

患者原诊断结缔组织相关性间质性肺病，咳嗽、进行性呼吸困难，采用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，小剂量硫唑嘌呤开始，服用1周后查血常规、肝功能均未见异常，增加至常规剂量，后出现脱发，并全血细胞减少，停药后经对症治疗，脱发、全血细胞减少均已愈，随访2年未见复发，治疗过程中未停用糖皮质激素，并间断口服中药治疗，故考虑脱发、全血细胞减少与硫唑嘌呤相关。

硫唑嘌呤为具有免疫抑制作用的抗代谢剂，可产生烷基化作用抑制DNA、RNA以及蛋白质的合成，防止细胞增生，多用于器官移植后抗排斥反应以及自身免疫性疾病的治疗。文献报道［1］硫唑嘌呤不良反应中居首位的为肝功能损害，占总例数764例的38.3%，其次为造血系统损害，占28.3%，另外还有感染、胃肠道反应及全身不适、药疹、脉管炎、肌痛等。硫唑嘌呤可干扰核酸的生物合成，抑制细胞分裂增殖，而由于骨髓增生活跃，对硫唑嘌呤的敏感性比免疫系统高，容易发生骨髓抑制及骨髓细胞基因突变，并且这一不良反应呈明显的时间和剂量依赖性［2］。硫唑嘌呤引起造血系统不良反应中，白细胞减少所占比例最高（76.4%），且白细胞下降速度越快，预示骨髓抑制越严重。值得注意的指征包括：白细胞减少患者早期常伴有脱发、全身不适、关节痛等超敏症状，贫血患者常伴睑结膜及口唇苍白表现，加深对造血系统毒性伴发症状的认识，有助于早期发现和处理此类不良反应。该患者即以脱发为最初临床表现，并发生严重骨髓抑制，及时停用药物，并积极对症治疗是治疗严重不良反应的重要环节。

我科2009年 9月至 2014年 12月曾应用硫唑嘌呤的结缔组织相关性间质性肺病患者253例，其中发生不良反应者26例，占使用该药物总例数的10.27%。其中最常见为肝功能损害，为25例，占不良反应发生例数的96.15%，均给予口服或静滴保肝药物对症治疗，其中19例肝功能恢复正常，并在服用保肝药物的同时继续服用该药物（原剂量或减量），6例因肝功能未恢复正常而停用，且均在停药后2个月至1年肝功能恢复正常。发生严重脱发及骨髓抑制1例（本例）。国外文献报道［3］，少数患者服用常规剂量硫唑嘌呤所导致的致命性骨髓抑制与个体药物代谢酶的遗传多态性有关。服用常规剂量硫唑嘌呤致肝损害、脱发及骨髓抑制具有可逆性，只要及时停用并及时治疗，多数可恢复正常。由此提示在使用免疫抑制剂的过程中应高度重视其可能发生的不良反应，并动态观察患者临床表现、血常规、肝肾功能等指标，以便及时发现问题，采取必要干预措施。

［1]赵峻，张莉蓉，乔海灵.免疫抑制剂硫唑嘌呤的药物不良反应［J］.中国误诊学杂志，2006，6（5）：839-841.

［2]沈如飞，曾繁典，师少军.硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展［J］.中国药师，2013，16（9）：1409-1412.

［3]Weinshilboum R.Thiopurine pharmacogenetics.clinical and molecular studies of thiopurine methyltransferase［J］.Drug Metab Dispos，2001，29（4Pt2）：601-605.

One Case of Severe Myelosuppression and Alopecia Caused by Azathioprine

Zhang Shusen，Yang Liu，Wu Shengwu，Qin Hongyi，Wang Shoulan，Dong Rui（2ndDepartment of Internal Medicine，Beijing Kangyide Pulmonary Hospital of Traditional Chinese Medicine and Western Medicine Combined，Beijing 101400，China）

A 42-year-old hospitalized female patient with connective tissue associated interstitial lung disease was treated with prednisone acetate（40 mg，qd）combined with azathioprine（initial 50 mg，qd；100 mg，qd one week later）by oral route for 20 d，and discharged after the symptoms were relieved.However，one month after treatment，alopecia and pancytopenia occurred，and were still aggravated after withdrawal of azathioprine.Bone marrow biopsy showed that bone marrow hyperplasia decreased extremely.The patient was hospitalized again and given symptomatic treatment such as ascending white blood cell and platelet，of whom the new hair occurrence and the blood cytoscopy returned to normal 3 months later.In a follow-up lasting for 2 years，the hair of the patient was recovered to the original quantity，while the blood cytoscopy showed normal results.

Azathioprine；Bone Marrow Suppression；Alopecia；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.01.012

张树森，男，主治医师。研究方向：中西医结合治疗间质性肺炎-肺纤维化。
杨柳，女，硕士。研究方向：中西医结合治疗间质性肺炎-肺纤维化。通讯作者E-mail：zzyl373742@163.com

2015-08-01）