Th17细胞在非节段型白癜风发病机制中的作用

曹　燕　王光平　王　林　贾　虹　杨雪源

综述

Th17细胞在非节段型白癜风发病机制中的作用

曹燕1王光平2王林1贾虹2杨雪源2

自身免疫调节异常是非节段型白癜风发病的主要机制，Th17细胞作为新发现的CD4+T辅助性T细胞（Th细胞）亚群，可打破自身免疫耐受，导致自身免疫性黑素细胞破坏，在白癜风发病中起重要作用。本文就Th17细胞在白癜风发病机制中所起作用加以综述。

非节段型白癜风； Th17

白癜风是一种多基因遗传背景下的自身免疫性皮肤病，因表皮功能性色素细胞减少或脱失而导致皮肤产生边界清楚的白斑。临床参照白癜风的可能病因、有关实验指标并结合白斑的形态、部位、分布范围和治疗反应，分为两型:节段型和寻常型。节段型的白斑沿皮节呈单侧分布，此型的发病机制通常认为与外周神经末梢释放的某些化学介质致使黑素产生减少有关［1］。非节段型白癜风较为常见，约占总病例的90%，可以局限、散在或广泛分布。通常认为非节段型白癜风与自身免疫相关，体液免疫和细胞免疫的共同作用导致了黑素细胞被破坏。既往认为白癜风是一种CD8+T细胞介导的自身免疫性疾病，但这不能完全解释白癜风发病的细胞免疫机制，伴随着对CD4+T细胞在白癜风发病中的研究，细胞免疫机制有了进一步突破和完善。Th17细胞是近年来发现的CD4+T细胞分化出的新亚群，它在皮肤树突状细胞协助下，可分泌IL-17A、IL-17F、IL-22等，具有强大的致炎性，可打破自身免疫耐受，导致自身免疫性黑素细胞破坏，促进白癜风的发病。

1　Th17细胞

1.1Th17细胞的发现 Th17细胞是一种CD4+T细胞的亚群，因其可以特征性的分泌IL-17而得名。目前认为CD4+T细胞至少能选择性地分化为Th1、Th2、Th17细胞和诱导型调节性T细胞。Th17细胞分为Th17（β）型和Th17（23）型［2］。Th17（β）型由IL-6和TGF-β启动分化，合成 IL-17A、IL-17F、IL-10、CCL20和CXCR6；Th17（23）型由IL-6、IL-23和IL-1β启动分化，合成的细胞因子、趋化因子除共同的IL -17A、IL-17F外，还合成较多的IL-22、CCL9和CXCR3。Th17（β）型较Th17（23）型有更强的致病性［3］。传统研究中的Th17细胞多指Th17（β）型。

通过对小鼠的研究发现，Th17细胞的分化发育过程中有几个重要的细胞因子参与调控。首先，TGF -β协同树突状细胞分泌的IL-6启动初始CD4+T细胞向Th17细胞分化。ROR-γt是重要的转录因子，与其它转录因子如Rorα、STAT3、IRF-4和Runx1协作，共同促进IL-17的分泌。激活ROR-γt也能促进表达IL-23受体。其次，成熟的Th17细胞分泌的IL-21，可正反馈作用于Th17细胞，替代TGF-β和IL-6促进或维持Th17的分化［4-6］。IL-23可促进Th17细胞的增殖和存活，IL-23-Th17轴是产生自身免疫性疾病的主要通路。Yosef等用最新技术，构建了Th17细胞分化的动态调节模型［7］，揭示了Th17细胞的分化分为早中晚三个阶段，又称为诱导期（t=0～4 h）、分型及扩增期（t=4～20 h）、稳定及IL-23信号转导期（t=20～72 h）。早期Cluster C10等诱导基因持续表达，产生大量Th17相关的重要转录因子如Stat3、Irf4、Batf，重要的细胞因子如IL-21、LIf、Il2ra及它们的受体。到中期，最重要的转录因子ROR-γt及其它12个转录因子，大幅度向 Th17细胞分化。同时，Th17合成相关的IL-17a、IL-9、Cluster C19等基因的mRNA合成。晚期（第48 h左右），IL-23合成，进一步增强Th17细胞的分化和促炎功能。

2　白癜风的发病机制及Th17细胞作用

白癜风是一个多因素性疾病，与遗传性和非遗传性因素均有关。白癜风的发病机制有以下几种假说:生物化学假说、氧化-抗氧化假说、神经学假说、病毒学和自身免疫假说［15］。目前认为自身免疫调节异常是非节段型白癜风发病的主要机制，如患者的皮损及周边存在多种免疫细胞参与发病，尤其是黑素细胞特异的细胞毒性T淋巴细胞；血清中多能检测出针对黑素细胞抗原的自身抗体；易伴发某些自身免疫病如Addision病、甲状腺功能异常、SLE、恶性贫血等。

既往实验已表明可在白癜风患者的白斑周围检测到CD8+T细胞的浸润，说明CD8+T细胞可能参与了黑素细胞的破坏，但这不能完全解释色素脱失的机制。近年来很多数据表明，白癜风患者血清中IL-17水平比正常对照组高［16，17］。Wang等［16］人研究了白癜风患者白斑区、白斑边缘区和正常皮肤三处活检组织内的T细胞和树突状细胞的情况。结果显示，白斑区及边缘组织内Th1和Th17细胞的特征性细胞因子显著增多，而且IL-17+和IL-17RA+细胞主要在白斑边缘的真皮上层明显增多。同时皮损边缘组织内的IL-17A mRNA水平较对照组也有升高，且有大量IL-17A+T细胞和IL-17 A受体阳性细胞的大量浸润，说明IL-17也参与损伤黑素细胞。Th17和Th1细胞经常在自身免疫性疾病的病损区共存，如银屑病和多发性硬化，因此有假设认为Th1和Th17协同促进人类自身免疫性疾病的发生。白癜风的白斑边缘区Th17和Th1细胞活性共同增加［18］，提示两者可能相互作用，共同促进黑素细胞的破坏。

IL-1β是Th17细胞生成的重要因子。由NOD样受体（如NALP-1，NALP-3）产生的炎性小体而激活。NALP-1一般低表达，但在免疫细胞内（尤其T细胞和朗格汉斯细胞）高表达。白斑边缘的IL-1β水平显著升高［16］的一个后果是导致细胞凋亡。因此除了已证实的CD8+细胞毒性T细胞可以杀死黑素细胞外，IL-1β合成和释放增加产生的表皮-真皮交界处的凋亡微环境也可能部分杀死黑素细胞。

Th17细胞受抗原刺激，才能发挥致病作用。朗格汉斯细胞和树突状细胞均能提成抗原，并可以直接与黑素细胞接触。在白斑区及边缘可以检测到有活性的朗格汉斯细胞和树突状细胞［16］，已有研究证实真皮内树突状细胞可以通过产生IL-23，刺激Th17细胞增殖［18］。真皮内CD11c+树突状细胞表达穿孔素和颗粒酶B，并能发挥针对肿瘤细胞的细胞毒作用，有可能在CD11c+树突细胞在白斑边缘提呈抗原时，直接杀死了黑素细胞。

另外，部分研究证实患者皮损组织和血清IL-17水平与病程、皮损面积呈正相关［19，20］。用IL-17A、IL1β、IL-6、TNF-α等Th17相关的细胞因子直接处理体外培养的黑素细胞，酪氨酸酶、酪氨酸相关蛋白酶-1、DCT等黑素合成相关的酶基因的表达受到抑制，且抑制程度与上述细胞因子的浓度呈正比［21］。因此证明，白癜风发病的免疫机制中，不仅有CD8+T细胞和CD4+T细胞的参与，尤其是Th17细胞及其相关炎症因子也参与其中。

3　总结

总之，白癜风是多病因、受多因素影响的疾病。研究表明Th17细胞在很多自身免疫性皮肤病的发病机制中发挥作用；Th17及其相关细胞因子在非节段型白癜风皮损及周边显著增多，对白癜风发病机制的研究提供了新的线索。但Th17细胞与其他免疫细胞如何形成通信｀网络及Th17细胞在白癜风的发病机制中所发挥的确切作用尚需进一步的深入研究。

［1］Grimes PE.White patches and bruised souls:advances in the pathogenesis and treatment of vitiligo［J］.J Am Acad Dermatol，2004，51（Suppl）:5-7.

［2］Kurebayashi Y，Nagai S，Ikejiri A，et al.Recent advances in understanding the molecular mechanisms of the development and function of Th17 cells［J］.Genes Cells，2013，18（4）: 247-265.

［3］Ghoreschi K，Laurence A，Yang XP，et al.Generation of pathogenic T（H）17 cells in the absence of TGF-beta signalling［J］.Nature，2010，467（7318）:967-971.

［4］Korn T，Bettelli E，Gao W，et al.IL-21 initiates an alternative pathway to induce proinflammatory T（H）17 cells［J］. Nature，2007，448（7152）:484-487.

［5］Wei L，Laurence A，Elias KM，et al.IL-21 is produced by Th17 cells and drives IL-17 production in a STAT3-dependent manner［J］.J Biol Chem，2007，282（48）:34605-34610.

［6］Nurieva R，Yang XO，Martinez G，et al.Essential autocrine regulation by IL-21 in the generation of inflammatory T cells［J］.Nature，2007，48（7152）:480-483.

［7］Yosef N，Shalek AK，Gaublomme JT，et al.Dynamic regulatory network controlling TH17 cell differentiation［J］.Nature，2013，496（7446）:461-468.

［8］Ouyang W，Kolls JK，Zheng Y.The biological functions of T helper 17 cell effector cytokines in inflammation［J］.Immunity，2008，28（4）:454-467.

［9］Lin Y，Ritchea S，Logar A，et al.Interleukin-17 is required for T helper 1 cell immunity and host resistance to the intracellular pathogen Francisella tularensis［J］.Immunity，2009，31（5）:799-810.

［10］Doreau A，Belot A，Bastid J，et al.Interleukin 17 acts in synergy with B cell-activating factor to influence B cell biology and the pathophysiology of systemic lupus erythematosus［J］.Nat Immunol，2009，10（7）:778-785.

［11］Rodriguez-Reyna TS，Furuzawa-Carballeda J，Cabiedes J，et al.Th17 peripheral cells are increased in diffuse cutaneous systemic sclerosis compared with limited illness:a cross -sectional study［J］.Rheumatol Int，2011，15:2653-2660.

［12］Shin MS，Lee N，Kang I.Effector T-cell subsets in systemic lupus erythematosus:update focusing on Th17 cells［J］. Curr Opin Rheumatol，2011，23（5），444-448.

［13］Wang AX，Xu Landén N.New insights into T cells and their signature cytokines in atopic dermatitis［J］.IUBMB Life，2015，67（8）:601-610.

［14］Fotiadou C，Lazaridou E，Sotiriou E，et al.IL-17A，IL-22，and IL-23 as Markers of Psoriasis Activity:A Crosssectional，Hospital-based study［J］.J Cutan Med Surg，2015，19（6）:555-560.

［15］Sandoval-Cruz M，García-Carrasco M，Sánchez-Porras R，et al.Immunopathogenesis of vitiligo［J］.Autoimmun Rev，2011，10（12）:762-765.

［16］Wang CQ，Cruz-Inigo AE，Fuentes-Duculan J，et al.Th17 cells and activated dendritic cells are increased in vitiligo lesions［J］.PLoS One，2011，6（4）:e18907.

［17］Elela MA，Hegazy RA，Fawzy MM，et al.Interleukin 17，Interleukin 22 and FoxP3 expression in tissue and serum of non-segmental vitiligo:A case-controlled study on eightyfour patients［J］.Eur J Dermatol，2013，23（3）:350-355.

［18］Miossec P，Korn T，Kuchroo VK.Interleukin-17 and type 17 helper T cells［J］.N Engl J Med，2009，361（9）:888-898.

［19］Basak PY，Adiloglu AK，Ceyhan AM，et al.The role of helper and regulatory T cells in the pathogenesis of vitiligo［J］.J Am Acad Dermatol，2009，60（2）:256-260.

［20］Bassiouny DA，Shaker O.Role of interleukin-17 in the pathogenesis of vitiligo［J］.Clin Exp Dermatol，2011，36（3）:292-297.

［21］Kotobuki Y，Tanemura A，Yang L，et al.Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines:significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris［J］. Pigment Cell Melanoma Res，2012，25（2）:219-230.

（收稿:2015-05-18 修回:2015-07-31）

The role of Th17 cells in the Pathogenesis of non-segmental vitiligo

CAO Yan1，WANG Guangping2，WANG Lin1，JIA Hong2，YANG Xueyuan2.
1.Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210046，China；2.Institute of Dermatology，Chinese A-cademy of Medical Sciences，Nanjing 210042，China Corresponding authors:JIA Hong，E-mail:jhff2014@163.com YANG Xueyuan，E-mail:yangxueyuan@medmail.com.cn

［Abstract］Currently the most recognized mechanism of non-segmental vitiligo is autoimmune dysregulation. Th17 cells as CD4+T helper T cell（Th cell）subset，can break immune tolerance，lead to autoimmune destruction of melanocytes and play an important role in the pathogenesis of vitiligo.In this paper the role of Th17 cells in the pathogenesis of vitiligo is reviewed.

non-segmental vitiligo；Th17

1南京中医药大学，南京，210046
2中国医学科学院皮肤病医院，南京，210042

贾虹，E-mail:jhff2014@163.com
杨雪源，E-mail:yangxueyuan@medmail.com.cn

1.2Th17细胞的生物学功能 Th17主要作用是促进中性粒细胞的动员、募集和活化，介导促炎症反应；引起中性粒细胞蛋白酶和髓过氧化物酶等蛋白水解酶活性增高，在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤的病理过程中发挥重要作用。Th17特征性的细胞因子是IL-17A、IL-17F、IL-22，通常所说的IL-17即最先发现的IL-17A，是强大的致炎因子，IL-17的受体（IL-17R）在全身几乎所有类型的细胞中均有表达。IL-17A、IL-17F、IL-22可诱导表皮细胞、成纤维细胞合成大量趋化因子、抗菌肽，在中性粒细胞介导的抵御外源病原微生物的固有免疫中起重要作用［8］。IL-17A还可直接激活巨噬细胞和树突状细胞，诱导产生IL-12等细胞因子，增强固有免疫，引发Th1介导的细胞免疫［9］。另外，IL-17A和Th17细胞可促进B细胞的分化、增殖，从而影响体液免疫［10］。细胞免疫和体液免疫的改变导致了黑素细胞的破坏。

1.3Th17细胞与皮肤病 近来有研究陆续发现，在系统性硬皮病［11］、系统性红斑狼疮［12］、特应性皮炎［13］、银屑病［14］等多种自身免疫性皮肤病患者的外周血均可检测到Th17细胞数增多、IL-17的表达升高以及（或）特异性转录因子RORγ表达升高，且都与疾病的活动程度呈正相关；活动期皮损的组织病理也可见到IL-17的表达增加，并与对照组有统计学差异。其它Th17相关细胞因子如IL-23、TGF-β，也在多种皮肤病的发生发展中起重要作用。