1例颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的药学监护

李冬梅，尹晓飞，李文杰，李小云

（中国人民解放军第二五一医院，河北 张家口 075000）

1例颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的药学监护

李冬梅，尹晓飞，李文杰，李小云

（中国人民解放军第二五一医院，河北 张家口 075000）

目的 探讨泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者抗感染药学监护的策略。方法 对1例泛耐药鲍曼不动杆菌感染患者的抗感染治疗进行分析，运用药代动力学（PK）与药效学（PD）理论，从药物选择、给药剂量、给药间隔等方面优化抗菌药物治疗方案。结果与结论 对于泛耐药鲍曼不动杆菌，通过选用有效抗菌药物，加大给药剂量、缩短给药间隔时间等方法加强抗感染治疗，可取得较好疗效。

泛耐药鲍曼不动杆菌感染；抗菌药物；药学监护

鲍曼不动杆菌是一种在自然环境、医院环境广泛存在，在住院患者多部位定植的非发酵性革兰阴性杆菌，是院内感染的重要致病菌。近年来，由于抗菌药物的广泛使用，鲍曼不动杆菌的耐药性不断提高，出现了多重耐药（MDRAB）甚至泛耐药鲍曼不动杆菌（XDRAB），临床治疗非常困难。颅内感染XDRAB病情更复杂，治疗难度更大，是神经外科治疗的难题之一。我院临床药师运用药代动力学（PK）与药效学（PD）理论优化1例颅内泛耐药鲍曼不动杆菌感染抗菌药物给药方案，现对实施药学监护的策略和效果进行分析，为临床药师如何针对特殊感染人群提供药学监护提供思路。

1 临床资料

患者，男，60岁，主因“突发右侧肢体无力伴昏迷5小时余”入院，查头部CT示左侧丘脑出血破入脑室。急诊行脑室穿刺外引流及颅内压监测传感器植入术，术后放置引流管持续引流脑脊液，术前0．5 h给予头孢曲松2 g、每日1次，术后给予头孢曲松每次2 g、每日2次。用至第5日出现发热，体温39℃；血常规示白细胞8．73×109／L，中性粒细胞7．4×109／L；脑脊液常规示脑脊液血色并浑浊，脑脊液红细胞250 000／m L（H）、白细胞3 650／m L（H），而中性粒细胞、淋巴细胞均正常；脑脊液生化示，蛋白定性＋＋＋（H），氯化物120．2mmol／L，总蛋白5．6g／L（H），葡萄糖1．12mmol／L（L）。疑有颅内感染，行脑脊液细菌培养，同时经验性给予美罗培南1 g、每日3次，3 d后体温控制不佳，且血常规、脑脊液常规、脑脊液生化感染相关指标值上升，超敏C反应蛋白（hs－CRP）286mg／L，降钙素原值大于10 ng／mL。连续2次脑脊液细菌培养结果示鲍曼不动杆菌感染，药物敏感性试验（简称药敏试验）结果显示，对常用抗假单孢菌属青霉素类、头孢菌素类、单环β－内酰胺类、氨基苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、氯霉素类、利福平、米诺环素均耐药，对舒普深中介，仅对多黏菌素敏感。临床医师请求临床药师会诊。

2 药学监护

2．1 判断培养出的鲍曼不动杆菌是否为致病菌

中枢神经系统感染鲍曼不动杆菌最重要的高危因素为外伤、手术及术后留置引流管。该患者为老年男性患者，行脑室穿刺外引流及颅内压监测传感器植入术，术后放置引流管持续引流脑脊液，具有鲍曼不动杆菌感染的多种危险因素，连续2次脑脊液细菌培养标本采集过程规范，排除污染菌的可能，故可基本判断培养出的鲍曼不动杆菌为致病菌。

2．2 分析药敏试验结果

2次药敏试验结果均显示，该菌对常用抗假单胞菌属的青霉素类、头孢菌素类、单环β－内酰胺类、氨基苷类、喹诺酮类、碳青霉烯类、氯霉素类、利福平、米诺环素均耐药，仅对多黏菌素敏感，对头孢哌酮舒巴坦中介，对以上5种药物均耐药，考虑该患者培养出的鲍曼不动杆菌应为MDRAB。

2．3 治疗方案确定

两药联合用药方案，对于MDRAB，抗菌药物治疗常采用头孢哌酮舒巴坦联合米诺环素（或多西环素）、多黏菌素 E、氨基苷类、碳青霉烯类等[2－4]的任意一种抗菌药物，或多黏菌素E联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类[5－6]的任意一种抗菌药物，或替加环素联合含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类、多黏菌素E、喹诺酮类、氨基苷类[7－9]的任意一种抗菌药物的两药联合方案。还可给予含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）＋多西环素＋碳青霉烯类抗生素、亚胺培南＋利福平＋多黏菌素或妥布霉素等[10]的三药联合方案。另外，还有通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方案，也可结合抗菌药物PK／PD参数要求，通过增加给药剂量、给药次数、延长给药时间等方法设计给药方案。同时，对于颅内感染，应尽可能去除引流管及分流装置；静脉给药疗效欠佳时，鞘内注射抗菌药物治疗颅内感染效果显著[11]。

结合临床实际情况，多黏菌素、多西环素、替加环素不易获得，利福平、米诺环素仅有口服制剂，应用受限，联合药敏试验烦琐、耗时。因此，可行方案有：①静脉给予头孢哌酮舒巴坦＋氨基苷类或碳青霉烯类抗生素；②加大头孢哌酮舒巴坦静脉给药剂量，延长点滴时间，增加给药次数等；③加大碳青霉烯类药物的静脉给药剂量，延长点滴时间，增加给药次数等；④鞘内注射抗菌药物。该患者碳青霉烯类耐药，氨基苷类耐药，头孢哌酮舒巴坦中介，前期已用碳青霉烯类药物美罗培南治疗3 d效果不理想，说明方案①③均不够理想，方案④鞘内注射对药物要求高，不良反应较大，可先暂不考虑。本患者头孢哌酮舒巴坦药敏试验结果显示中介，说明该菌对头孢哌酮舒巴坦敏感性不高，常规剂量不能达到最低抑菌浓度(MIC)，而头孢哌酮舒巴坦为时间依赖性抗菌药物，当体内血药浓度超过 MIC的维持时间(即 T＞MIC)大于给药间隔的40%～50%时，可达到药效最大化，患者肾功能正常，可耐受高剂量的头孢哌酮舒巴坦，故可先使用方案②进行治疗。对于肾功能正常的患者，一般感染患者舒巴坦的常用剂量不超过 4．0 g／d，对MDRAB，XDRAB，PDRAB感染者，舒巴坦剂量可增至6．0 g／d，甚至8．0 g／d，分3～4次给药[2，5]。因此，对本患者在积极进行冲洗和引流的同时，采用提高单次给药剂量、缩短给药间隔时间的方法，提高体内和颅内的血药浓度，头孢哌酮舒巴坦给药剂量为每次3 g、每日4次，且每组给药时间最好能达到2～3 h，舒巴坦剂量用至说明书规定最高日剂量4 g，用药期间监测肾功能。

2．4 治疗效果

患者使用3 d后体温明显下降，血常规、C反应蛋白、降钙素原、脑脊液常规及生化指标均显著改善；5 d后，上述各项指标均显示正常，脑脊液细菌培养阴性，再巩固用药3 d后，感染得到控制，停药。

3 讨论

临床行脑室外引流术后出现颅内感染并不鲜见。由于外引流管沟通了颅内脑脊液系统和体表，细菌易沿着引流管壁逆行进入脑脊液系统，引起颅内感染。此外，在正常情况下，由于血脑屏障的存在，细菌难以到达脑脊液系统，但在病理状态下，血脑屏障受到破坏后，会有一定程度的开放，细菌便能通过血脑屏障进入颅内，也是导致颅内感染的原因之一。由于脑脊液是营养丰富的培养基及颅内特殊的生理结构，颅内感染发病急、病情进展快、感染不易局限；颅内感染应着力于早发现、早诊断、早治疗。早治疗，预后好，反之，预后极差甚至危及生命。该患者为泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染，病情危重，受多药耐药及血脑屏障的局限，药物选择及其困难，临床药师利用药动学／药效学（PK／PD）理论，为该患者选择了有效的抗感染治疗方案，达到了保证患者预后甚至挽救生命的目的。

抗菌药物的药代动力学与药物剂量有一定关系。抗菌药物PK／PD参数的研究，对于不同类抗菌药物的合理给药方案具有很好的指导意义，已成为优化抗菌治疗的重要依据。PK／PD参数优化临床抗菌药物给药方案是基于药物在感染部位对病原菌的清除作用有足够的浓度和足够的作用时间，依据抗菌药物对细菌作用的方式和PK／PD特性，将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型2种，时间依赖型抗菌药物的杀菌效应取决于T＞MIC，而峰浓度(Cmax)并不重要。此类抗菌药物当 T＞MIC达到 MIC的4～5倍时，其杀菌作用达到最大化并处于饱和状态，再增大药物剂量，杀菌效果也不会再增加。如给药方法不当，可使药物维持与细菌的亚致死量，不仅不能将细菌杀死，反而会使细菌产生选择，导致细菌耐药变异菌株生长，产生耐药菌，而耐药菌的 MIC往往比较高，常规剂量很难达到 MIC，要让 T＞MIC值大于40%就更困难，必须通过适当增加给药剂量，延长给药时间，增加给药次数，使抗菌药物在感染部位对病原菌的清除作用有足够的浓度和充分作用时间。头孢哌酮舒巴坦属时间依赖性抗菌药物，将每次给药剂量增加为3 g，给药次数增加为每日4次，延长每次给药时间为2～3 h，可使 T＞MIC值大于40%，达到最佳杀菌效果。

[1]陈佰义，何礼贤，胡必杰，等．中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J]．中国医药科学，2012，2（8）：3－8．

[2]Garnacho－Montero J，Amaya－Villar R．Multiresistant Acinetobacter baumannii infections：epidemiology and management[J]． Curr Opin Infect Dis，2010，23(4)：332－339．

[3]Lee NY，Wang CL，Chuang YC，et al．Combination carbapenemsulbactam therapy for critically ill patients with multidrug－resistant Acinetobacter baumannii bacteremia：four case reports and an in vitro combination synergy study[J]．Pharmacotherapy，2007，27(11)：1 506－1 511．

[4]KifferCR，Sampaio JL，Sinto S，etal．In vitro synergy testofmeropenem and sulbactam against clinical isolates of Acinetobacter baumannii[J]．Diagn Microbiol InfectDis，2005，52(4)：317－322．

[5]Fishbain J，Peleg AY．Treatment of Acinetobacter infections[J]．Clin Infect Dis，2010，51(1)：79－84．

[6]Petrosillo N，Ioannidou E，Falagas ME．Colistin monotherapy vs．combination therapy：evidence from microbiological，animal and clinicalstudies[J]．Clin Microbiol Infect，2008，14(9)：816－827．

[7]Sopirala MM，Mangino JE，GebreyesWA，et al．Synergy testing by Etest，microdilution checkerboard，and time－kill methods for pan－drug－resistant Acinetobacter baumannii[J]．Antimicrob A-gents Chemother，2010，54(11)：4 678－4 683．

[8]Entenza JM，Moreillon P．Tigecycline in combination with other antimicrobials：a review of in vitro，animaland case reportstudies[J]．Int JAntimicrob Agents，2009，34：8．e1－9．

[9]Petersen PJ，Labthavikul P，Jones CH，et al．In vitro antibacterial activities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time－kill kinetic analysis[J]．JAntimicrob Chemother，2006，57(3)：573－576．

[10]Neonakis IK，Spandidos DA，Petinaki E．Confronting multidrug－resistant Acinetobacter baumannii：a review[J]．Int J Antimicrob Agents，2011，37(2)：102－109．

[11]向 进，郭 伟，王莉莉，等．鞘内阶梯浓度用药治疗术后颅内葡萄球菌感染的临床研究[J]．中国临床神经外科学杂志，2007，12（10）：758－760．

Pharm aceutical Care for 1 Case of Extensively Drug Resistant Acinetobacter Baumannii Infection

Li Dongmei，Yin Xiaofei，Li Wenjie，Li Xiaoyun
（PLA No．251 Hospital，Zhangjiakou，Hebei，China 075000）

Objective To probe into the anti－infective pharmaceutical care strategy for pan－resistant acinetobacter baumannii infection．M ethods Through analyzing the anti－infective therapy for 1 case of pan－resistant acinetobacter baumannii infection according to PD／PK theoretical guidance，the ways to select effective antibiotic therapeutic scheme were optimized in respect of drug selection，drug dosage，the interval of drug delivery．Resu lts＆ Conclusion It may be a good therapeutic strategy for pan－resistant acinetobacter baumannii infection by selecting effective antibiotic drug，increasing the drug dosage，shorting the interval of drug delivery．

pan－resistant acinetobacter baumannii infection；antibacterial agents；pharmaceutical care

R969．3；R952

A

1006－4931(2016)04－0101－03

2015－06－17)