弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙危象1例报告并文献复习

申祥运

(安徽省六安市立医院肿瘤科，安徽　六安　237000)

·病例报道·

弥漫大B细胞淋巴瘤合并高钙危象1例报告并文献复习

申祥运

(安徽省六安市立医院肿瘤科，安徽六安237000)

[关键词]高钙血症；弥漫大B细胞淋巴瘤；治疗；预后

[收稿日期：2015-01-26编校：李晓飞]

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)类型，合并高钙危象临床报道较少。我科成功治疗了1例DLBCL合并高钙危象患者，现报告如下。

摘要1病历

患者，男，68岁，因“乏力、纳差、嗜睡4天”于2014年11月16日入院。患者9个月前因扁桃体占位行新生物活检，病理结果：组织表面局部被覆鳞状上皮，大部分被覆上皮坏死、脱落，上皮下组织中见淋巴样细胞侵润，细胞小至中等大小，核型不甚规则，局部组织挤压，细胞结构不清；免疫组化标记结果：CK(-)、LCA(+)、CD20(+)、Pax-5(+)、CD3(-)、bcl-2(+)、CD10(+)、bcl-6(-)、CD21(-)、CyclinD1(-)、MPO(-)、MuM-1少数细胞(+)、TdT(-)、Ki-67(+)细胞约50%。确诊为弥漫大B细胞淋巴瘤(Ⅳ期)。给予CHOP方案化疗6周期，具体方案为：环磷酰胺750 mg/m2d1；多柔比星50 mg/m2d1；长春新碱1.4 mg/m2(≤2 mg)d1；强的松60 mg/m2口服，d1～d5。化疗结束后行颈胸腹部CT示：双侧口咽旁软组织增厚，并颈旁、腋下、纵隔、肺门、腹腔、腹膜后多发淋巴结肿大。考虑病情进展(PD)，给予二线方案GemOX化疗2周期(吉西他滨 1.0 g/m2d1；奥沙利铂100 mg/m2d1)。患者于10月1日行末次化疗，4天前因出现乏力、纳差、嗜睡急诊入院，查体：KPS评分：30，精神差，嗜睡，双侧颈部、锁骨上及腹股沟均可触及多枚肿大淋巴结，颈部最大淋巴结约3 cm×3 cm×4 cm，质软、活动度差，口唇不绀，双侧扁桃体未见肿大，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，HR 126次/min，律齐，无杂音，腹软，肝脾肋下未及，移动性浊音(-)，克布氏征(-)，巴氏症(-)。辅助检查：血常规:WBC 25.47×109/L(幼稚细胞占29%)、RBC 4.75×1012/L、HGB 131 g/L、PLT 179×109/L；血生化示：谷丙转氨酶 33.4 U/L，白蛋白37.5 g/L，血钙 4.64 mmol/L(正常值：2.15～2.55 mmol/L)，校正游离钙4.69 mmol/L(正常值：2.15～2.57 mmol/L)， 甲状旁腺激素(PTH)22.2 pg/ml(正常值：14.5～87.1 pg/mL)，降钙素(CT)0.42 pg/ml(正常值：0.02～0.5 pg/mL)，碱性磷酸酶(ALP)62 IU/L(正常值：40～160 IU/L)，尿素(BUN)15.7 mmol/L(正常值：2.5～7.14 mmol/L)，肌酐(Cr)121.9 μmol/L(正常值：42～97 μmol/L)，β2微球蛋白 6.92 mg/L(正常值：1～3 mg/L)，乳酸脱氢酶(LDH)2 016.2 U/L(正常值：114～240 U/L)，尿酸(UA)845 μmol/L(正常值：135～430 μmol/L)；甲状旁腺B超：未见占位病变。患者诊断为DLBCL合并高钙危象，立即给予鲑降钙素 250 IU静脉滴注6 h，1次/d；唑来磷酸 4 mg静脉滴注(时间不少于15 min)，每4周一次；地塞米松10 mg静脉注射，1次/d；呋塞米20mg静脉注射，2次/d；生理盐水每日4 000 ml持续静脉滴注；以及碱化尿液、降低血尿酸等治疗。5 d后血钙降至正常(血清游离钙2.45 mmol/L)，停用鲑降钙素等药物。患者于入院后第21天办理出院，出院时测血清游离钙2.16 mmol/L。出院后1个月、2个月随访患者血钙水平正常，血清游离钙水平变化，见图1，3个月后因合并严重感染死亡。

图1　患者治疗过程中血清游离钙水平变化

2讨论

高钙血症是指血清游离钙>2.6 mmol/L，是恶性肿瘤并发症之一，称为恶性肿瘤性高钙血症(MAH)，常伴有全身多脏器的转移，可迅速导致肾脏、神经系统受损，甚至心跳骤停。血液系统肿瘤伴发高钙血症常见于多发性骨髓瘤和淋巴瘤，NHL中又以成人T细胞淋巴瘤/白血病(ATL)患者高钙血症的发生率最高，DLBCL合并高钙血症发生率低。Majumdar[1]等研究B细胞NHL仅约7.1%发生高钙血症，中位生存期为9个月，低于同类型中的其他患者。此外，MAH多见于晚期肿瘤患者，常合并营养不良-恶液质状态，造成机体白蛋白水平低下，詹继东[2]等研究MAH与年龄、临床分期、血清总钙、血清白蛋白水平有关，中位生存时间为96天，故测定血清游离钙水平对判断MAH更具临床价值。

恶性肿瘤发生高钙血症的机制有：①局部溶骨性因素：肿瘤细胞通过骨转移、骨质破坏，骨钙直接进入血液，以及分泌具有溶骨活性的破骨细胞激活因子(OAF)，包括转化生长因子(TGF)-α和β、IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-β等，刺激骨吸收，使溶酶体酶及胶原纤维释放增加，导致骨质溶解和高钙血症。②体液性因素：主要是甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)分泌增加，有时亦可通过1，25-(OH2)D3介导引起。研究发现，PTHrP可调节肿瘤细胞与破骨细胞间的相互作用，刺激破骨细胞释放核因子κB(NF-κB)受体活化因子配体(RANKL)，RANK-RANKL反应可激活某些重要的核因子，如NF-κB，c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路、p38MAPK通路等，进而激活一系列细胞内信号通路，从而发挥诱导破骨细胞分化、活化破骨细胞及延长其生存时间的作用[3]。③肿瘤高负荷：晚期恶性肿瘤患者肿瘤细胞负荷高，与病情进展迅速及化疗药物引起肿瘤细胞裂解有关，常伴有肿瘤溶解综合征，血清LDH、β2微球蛋白、血尿酸明显升高。

MAH表现为恶心、呕吐、腹痛、口渴、疲乏、多饮、多尿等，随病情发展，可出现心律失常、脱水、惊厥、昏睡、昏迷等高钙危象而危及生命。一旦出现高钙危象，需紧急处理。治疗的基本原则为：促进钙排出、抑制破骨细胞性骨吸收及治疗原发病[4-6]。静脉用双磷酸盐是目前治疗MAH最有效的药物，唑来膦酸属于第三代具有杂环结构含氮双磷酸盐，可通过抑制甲醛戊酸途径、阻滞细胞周期来诱导破骨细胞凋亡，可抑制破骨细胞活动阻断其对骨骼的黏附，通过改变破骨细胞质骨架的超微结构而抑制其活性、抑制破骨细胞增生和成熟[7]，从而降低血钙水平。使用剂量为每次4 mg且静滴时间≥15 min，每4周重复1次；鲑降钙素是一种钙代谢调节剂，CT由甲状腺滤泡旁细胞分泌的多肽激素，具有抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨盐溶解，阻止钙由骨释出，由于骨骼对钙的摄取仍在进行，因而可降低血钙。治疗剂量为每日每千克体重5-10IU，皮下注射或静脉滴注。综上所述，唑来膦酸联合降钙素及水化、利尿等综合治疗措施对MAH疗效肯定。

本例患者PTH、CT、ALP正常，β2微球蛋白、LDH、UA明显升高，可排除原发性甲状旁腺功能亢进，亦无骨痛等骨转移征象。因条件限制未检测PTHrP及核素骨扫描，该患者发生MAH的机制考虑与肿瘤高负荷有关。笔者认为，降钙素联合唑来膦酸等综合治疗是高钙危象安全、迅速、经济、有效的处理方法。研究表明，MAH患者中位生存期明显低于同类型中的其他患者，故高钙血症可作为恶性肿瘤评估预后的指标之一。MAH患者多属疾病晚期，生存期短，值得临床医生重视并及早发现，及时治疗。

参考文献3

[1]Majumdar G.Incidenceand prognosticsignificanceof hypercalcaemia in B cell non-Hodgkin，s lymphoma[J].Clinical Pathology，2002，55(8):637.

[2]詹继东，付强，程黎明，等.恶性肿瘤相关高钙血症临床特征及预后分析[J].临床荟萃，2014，29(1)：38.

[3]Neville-Webbe HL，Coleman RE.Bisphosphonates and RANK ligand inhibitors for the treatment and prevention of metastatic bone disease[J].Eur J Cancer，2010，46(7):1211.

[4]Sargent J T，Smith O P.Hacmatological emergencies managing hypercalcemia in adults and children with haematological disorders[J].Br J Haematol，2010，149(4)：465.

[5]Clines G A.Mechanisms and treatment of hypercalcemia of malignancy[J].Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes，2011,18(6)：339.

[6]Samphao S，Eremin J M，Eremin O.Oncological emergencies:clinical importance and principles of management[J].Eur J Cancer Care，2010,19(6)：707.

[7]贾玉玲，祁真，郁志龙.双磷酸盐-“唑来膦酸”治疗癌转移性骨痛[J].中国疼痛医学杂志，2013，19(6)：376.