中枢神经系统原发性血管炎的研究进展

赵　晶　王运良

解放军第一四八中心医院　淄博　255300



中枢神经系统原发性血管炎的研究进展

赵晶王运良

解放军第一四八中心医院淄博255300

【摘要】中枢神经系统原发性血管炎(PACNS)是一种少见疾病，对该病的诊断存在某些争议，某些研究者提出PACNS诊断需要有尸检或活检的组织学证据，而其他则认可脑血管造影的表现。单纯脑动脉造影、脑脊液(CSF)及MRI检查或联合检查无足够证据证实PACNS诊断的阳性预测值，动脉造影所谓脉管炎的典型表现很可能在活检时不是脉管炎的诊断。临床高度怀疑而活检未证实的病人，还无资料能够证明发生PACNS的证据，也无证明免疫抑制剂治疗的益处，如果病人无PACNS则反而有害。

【关键词】中枢神经系统原发性血管炎；小动脉血管炎；静脉血管炎

中枢神经系统(CNS)原因不明的小动脉或静脉血管炎的最早记载来自上世纪50年代的尸检材料，最初命名为CNS肉芽肿性脉管炎。经过不同的时期几经易名，包括孤立性CNS脉管炎、孤立性CNS血管炎、PACNS和原发性CNS脉管炎。上世纪70年代提出活检诊断与尸检所见的组织学表现一致，除CNS外没有疾病的临床证据。80年代的诊断标准主要是根据血管造影和实验室评估而不需活检或尸检的组织学证据。

1疾病概述

组织学证明PANCS是一种少见疾病。文献报道主要来自国外文献，如1991年Hankey报道的71例病人，密执安大学医学中心报道的17例确诊病人，以及巴恩斯医院、杜克大学、霍布金斯医院等的病例报道。所有报道都以少见疾病方式，由于诊断标准不同而导致发病率的差异。尽管该病非常少见，但PACNS的诊断常存在以下原因，一是临床表现的多样性，无典型或经典的表现。该病主要累及大脑和脊髓，表现与脑瘤相似的局部大面积损害、癫痫发作(局部、全身和癫痫持续状态)、慢性脑膜炎、脊髓病、颅内出血、局灶性神经缺损(如失语，偏瘫)、认知损害和脑病[1]。有报道称2/3病人发生头痛，半数发生认知障碍和局部运动缺损如单瘫、偏瘫或四肢瘫，1/3发生癫痫。二是没有进行免疫抑制治疗或治疗不足的病人预后较差，病死率达80%以上。

PACNS最初是根据尸检材料命名，发现在直径<200 μm的动脉和静脉壁有坏死性肉芽肿性损害，偶见于较大血管或毛细血管。肉芽肿性炎症伴有郎罕氏巨细胞或异物，常影响同一血管的不同节段。血管管壁可见少量淋巴细胞和多形核巨细胞。在相同脑组织，血管损害变化从纤维素样坏死伴多形核白细胞浸润到淋巴细胞、类上皮组织细胞和巨细胞浸润伴肉芽肿形成不等。血管完全硬化而无血管周围浸润，纤维素样坏死可仅影响某些血管。这些变化与血管内血栓、梗死(缺血或出血)或出血有关，常影响软脑膜。PACNS常影响CNS某些部位，而大部分脑组织不受影响[2]。

2诊断标准

PACNS的诊断有3个必要条件：(1)证实CNS有血管炎；(2)排除其他疾病；(3)血管炎限于CNS。

目前对PACNS诊断有多种建议和分歧，某些研究认为诊断需要有活检或尸检证实有血管炎的组织学证据，但对组织学诊断是否必须有血管坏死的问题存在不同意见。对完全符合组织学标准的3种不同类型的血管炎的鉴别诊断：肉芽肿、淋巴细胞和坏死，目前组织学诊断标准未提出必要有肉芽肿性炎症的存在，多数组织学诊断标准除了跨壁炎症浸润外尤其需要血管壁损害的证据。Alrawi等应用下列标准作为确诊或拟诊病例：(1)脑实质、软脑膜和硬脑膜血管内或周围至少有2层淋巴细胞(淋巴细胞炎症)。(2)血管壁结构改变，如内皮细胞明显，外观模糊或无坏死。(3)粉红色神经元胞浆神经元核固缩伴有或无致密胶质细胞核及星形胶质细胞增生(缺血性改变)。(4)噬神经细胞现象。(5)脑实质(包括血管周围)水肿。(6)排除其他诊断。PACNS的确诊需要完全符合以上标准，而拟诊的PACNS需要符合6条中的2条，且没有活动性炎症的证据[3]。

另外，其他研究应用的诊断标准没有要求血管炎的组织学证据，但需有脑血管造影局部血管狭窄或扩张、闭塞的表现，并影响多条脑血管。首先，脑血管造影诊断血管炎的可靠性依赖于诊断的准确性，血管造影在活检或尸检证实病例的敏感性较差已是不争的事实，研究报道在组织学证实的病人仅42%有动脉造影的特殊表现。由此证明即使血管造影正常也不能排除CNS脉管炎的诊断。其次，与活检相比血管造影的阳性预测值很低，研究发现有血管造影特征的病人仅19%活检证实有血管炎证据。

3诊断性检查

脑动脉造影的血管炎表现也见于各种感染、非感染性炎性疾病，如蛛网膜下腔出血、颅内出血、肿瘤、动脉硬化、偏头痛和镰刀细胞病。最近发现，可逆性脑血管收缩综合征(RCVS)用于多种疾病，包括突然剧烈头痛(霹雳样头痛)、惊厥、高血压脑病、偏头痛、应用血管活性药物有关的脑动脉节段性狭窄的诊断。RCVS是一种自限性疾病，很少复发但与颅内感染或出血有关，在此情况下，动脉血管造影诊断为血管炎的病人脑活检常改变诊断，有报道14例血管造影表现多条动脉节段性狭窄病人，3例不是血管炎的诊断(2例阿尔茨海默病，1例常染色体显性遗传性脑动脉病伴有皮层下梗死和白质脑病)。杜克大学曾报道9例中度-严重血管造影改变的病人，脑活检证实6例为其他诊断。因此指出动脉造影所谓的血管炎性典型改变的病人脑活检很可能不是血管炎的诊断[4]。

某些研究建议按照有无组织学证据对PACNS进行不同的分类诊断，Woolfenden等建议分为组织病理学定义的CNS脉管炎和血管造影定义的CNS血管病。Birnbaum等对确诊的PACNS需要血管炎的组织学证据，对拟诊者建议使用“血管造影高度可疑与MRI和CSF异常表现符合PACNS表现”的提法。PACNS脑部MRI表现差异大，可表现正常，进行性融合性白质损害，皮质和皮质下T2损害，多个弥散性阳性损害，脑实质内较大血肿，多个微出血，多个小的增强性损害，单个较大和多个增强性大面积损害以及小血管壁或小血管周围间隙增强等，具非特异性，极少数情况下MRI结果正常。需要注意的是伴有多个不同部位的急性脑梗死病人17%属于大动脉粥样硬化或心源性栓塞，MRI表现更可能属于这些原因而非PACNS。在组织学证实的病例，仅1/2病人CSF细胞数>10/ mm3，多数蛋白浓度增高，而葡萄糖浓度一般正常。也有细胞数、葡萄糖和蛋白浓度正常者，但非常少见。CSF细胞数增多伴蛋白升高和葡萄糖浓度正常的典型表现见于多种疾病，也见于类似PACNS表现的血管造影改变，包括真菌、分枝杆菌和病毒感染、淋巴瘤、肉瘤、系统性红斑狼疮和脑动脉粥样硬化(CAA)。单纯脑梗死1周内偶有细胞数增多达100/ mm3。因此，CSF和MRI表现正常伴血管造影异常的病人对PACNS来说有高度阴性预测值，反过来则不然。CSF和MRI表现异常作为临床诊断PACNS的阳性预测值不足[5]。

对那些根据临床表现和诊断性检查不能对病人做出诊断，活检没能证实血管炎的病人是一种艰难的抉择，这些情况并非少见。杜克大学报道的30病例中，脑活检5例没能作出诊断。约翰.霍布金斯的41例病人中35例，密执安大学61例中15例脑活检没能作出血管炎的诊断。

假阴性活检结果已被证实，早期活检没能诊断血管炎但被后来的尸检证实。假阴性结果不能根据其他诊断标准，虽然假阴性的活检结果在CNS真实存在，但这种真实性可能被过高估计。如前所述，尸检病例发现大部分脑组织未受影响，可能炎症仅影响同一血管的某些节段。在相同部位的脑组织内，完全硬化的血管附近可能伴有炎症性血管损害。因此，如果脑活检的部位是未受影响的部位的话，那么可能发生假阴性活检结果[6]。如果组织标本不足、太小或没能涉及软脑膜，或存在血管改变但不足以诊断血管炎。因此提出建议标本足够大(1 cm×1 cm×1 cm)的开放楔形的活组织检查，在放射学涉及的区域包括软脑膜、皮层、和皮层下白质。目前对活检假阴性结果病例的评估很难，由于多数病例是在现代神经影像学出现之前报道的，向其推荐靶向性活检是不可能的，而且常缺乏组织病理结果。最近一项研究发现17例最初活检没有证实的病例，11经尸检诊断为血管炎，其余6例经重复活检诊断没有发现出血管炎。Miller等对伴有特征性动脉造影而没有进行诊断性活检就诊断为CNS血管炎的病人提出质疑，由于所有病人应用免疫抑制药物治疗，在缺乏对照组情况下，很难对临床结果做出正确的判断。为证实这一问题，作者回顾性分析25例临床怀疑原发性CNS血管炎而没有诊断性脑活检病人，以确定免疫抑制治疗1 a的效果，结果发现10例病人6例预后良好，15例未经治疗病人8例预后良好，两者间无明显差异。由于临床上多数未经治疗的PACNS病人导致症状进展而在1 a内死亡，因此认为这些没有进行诊断性活检也未经治疗的病人可能属于其他疾病而非PACNS，可能为良性疾病。类似的研究发现，目前认为自限性RCVS病人，没有诊断性活检病人而预后良好可能与免疫抑制治疗有关，因此上述病人PACNS的诊断并不能完全成立。

但脑组织活检也有一定风险，曾有人报告1例活检结果阴性而意外死亡病人，但对所有进行活检的病人群来说是非特异性的[7]。Elbers等报道13例活检并发症病人仅1例发生伤口感染需要手术清创；Chun报道30例病人中1例发生永久性下肢瘫痪并发症。他们也提出免疫抑制治疗的不良反应较活检的风险大，30例病人6例发生血细胞减少和感染，2例发生库兴综合征，2例发生骨质疏松性骨折。Boysson等报道31例病人4例(13%)发生活检并发症：1例发热、1例局部神经缺损和2例脓肿。同时也报道53例免疫抑制治疗病人28例(54%)发生不良反应风险较活检的风险大：11例体质量增加，8例感染(3例脓毒症，3例尿路感染，2例肺炎)，7例糖尿病，4例骨质疏松，4例肌萎缩，4例高血压和3例精神障碍。因此，尽管活检的风险真实存在，但比那些未经活检诊断就应用免疫抑制药物治疗的非PACNS病人来说，其后者远较活检的风险大且无明显益处。

在缺乏脑组织活检的情况下，要想排除临床上与PACNS重叠的疾病是不可能的。Marsh等报道4例PACNS病人经非侵入性诊断评估，组织学检查和随访，发现属于动脉粥样硬化(尸检)和动脉硬化(尸检)，弥散性B细胞淋巴瘤(非活检)和CAA。在霍布金斯报道的PACNS41例中7例接受选择性特殊活检诊断发现3例阿尔茨海默病，2例疯牛病，1例CA，1例淋巴瘤。密执安大学也有类似报道，61例病人中24例选择性特定的活检诊断为各种感染、肿瘤和其他疾病。杜克大学报道30例怀疑有血管炎的病人经脑组织活检，15例病人有不同诊断，包括高血压和动脉粥样硬化的血管改变，阿尔茨海默病、梗死和淀粉样脑血管病。上述病例报告中，临床高度怀疑PACNS的病人35%经脑活检证实为其他疾病。

临床上与PACNS重叠的疾病较多，但多数无CNS血管炎的真正原因。因此，经脑活检建立的CNS血管炎的组织学诊断对排除其他多种可能疾病的诊断性评估有极大的帮助。应进行合适的检查以确定CNS脉管炎的真正原因，其中有些值得讨论的具体问题：结核病和水痘-带状疱疹病毒(VZV)能引起肉芽肿性脉管炎应进行PCR检验，CSF抗VZV IgG抗体检测和对分枝结核杆菌的γ-干扰素释放试验很有帮助。血管内淋巴瘤是罕见淋巴瘤，恶性淋巴细胞在小血管腔内选择性增生，有时侵犯到血管壁，病人最初对皮质激素有明显临床效果，有时早期活检误认为CNS血管炎，应进行T和B淋巴细胞单克隆分子检测以排除这种疾病。结节病很少引起真正的CNS血管炎，在无全身性结节病的情况下与PACNS的鉴别困难，在结节病的软脑膜和脑实质的较大血管周围存在肉芽肿。CAA是β淀粉样蛋白在脑和软脑膜血管沉淀的结果，刚果红和免疫组织化学染色能够证实。在某些病例，与血管炎相关的血管伴有明显的β淀粉样蛋白沉淀，称为β淀粉样蛋白相关性脉管炎，某些PACNS包括这些病人，但最好作为一种已知原因的单独疾病。此外，在缺乏尸检情况下，一旦有CNS血管炎的组织学证据，重要的是排除影响CNS的系统性脉管炎综合征。在PACNS，全身炎症标志物如红细胞沉降率和C反应蛋白一般降低，抗核抗体和抗核胞浆抗体偶尔出现低浓度，需要与风湿病相鉴别[8]。

4小结

PACNS的诊断有尸检和活检确诊(尸检标准：①组织学证实CNS脉管炎，可能有肉芽肿性、淋巴细胞性或坏死性，伴血管壁损害的证据。②经CNS组织培养和合适的检查，对与CNS脉管炎有关疾病的详细评估以排除CNS脉管炎的其他原因。③仔细了解CNS组织以外情况，限于CNS内证实。活检标准：①组织学证实CNS脉管炎，可能有肉芽肿性、淋巴细胞性或坏死性，伴血管壁损害的证据。②经CNS组织培养和合适的检查，对与CNS脉管炎有关疾病的详细评估以排除CNS脉管炎的其他原因。③排除引起CNS血管炎的全身性疾病，证实限于CNS)，在这两种情况下，是应用免疫抑制药物治疗的指征。在缺乏组织学证实情况下PACNS的诊断不能成立。单用或联合应用脑动脉造影、CSF检查和MRI不足以证实建立诊断的阳性预测值。PACNS的临床表现表现也见于其他疾病，而且较PACNS更常见。对临床高度怀疑的的病人脑活检证实35%病人有其他诊断，但对活检的真正假阴性结果还不清楚。在临床高估怀疑而没有诊断性活检病人，未证实免疫抑制治疗的益处，由于免疫抑制治疗带来不良反应的风险较高，对非PACNS病人不但没有益处反而有害。具体原则为：(1)对组织学证实的PACNS病人，免疫抑制药物对改变病人的临床结果有明显益处。(2)对根据临床表现、影像学和实验室检查诊断为PACNS，而诊断性活检不支持的病人，免疫抑制药物对改变病人的临床结果没有益处。(3)对根据临床表现、影像学和实验室检查诊断为PACNS而没有进行活检诊断为PACNS，免疫抑制药物对病人的临床结果有害。

5参考文献

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[5]Salvarani C，Brown RD Jr，Christianson TJ.Mycophenolate mofetil in primary central nervous system vasculitis[J].Semin Arthritis Rheum，2015，45(1)：55-59.

[6]Neel A，Auffray-Calvier E，Guillon B，et al.Chanllenging the diagnosis of primary angiitis of the central nervous system： a single-center retropective study[J].J Rheumatol，2012，39(5)：1 026-1 034.

[7]Salvarani C，Brown RD，Huston J，et al.Treanment of primary CNS vasculitis with rituximab：case report[J].Neurology，2014，82(14)：1 287-1 288.

[8]Hirano K，Fukae J，Hieda S，et al.Eosinophilic meningitis cause by promary angiitis of the central nervous system[J].Intern Med，2013，52(12)：1 393-1 396.

(收稿2015-10-22)

【中图分类号】R51

【文献标识码】D

【文章编号】1673-5110(2016)01-0141-02