药物治疗慢性粒细胞白血病的研究进展

刘素晓，王幼平，崔琳

(河南中医学院第一附属医院 中心实验室，河南 郑州 450000)

药物治疗慢性粒细胞白血病的研究进展

刘素晓，王幼平Δ，崔琳

(河南中医学院第一附属医院 中心实验室，河南 郑州 450000)

慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一种以粒系细胞增生为主要特征的多能干细胞疾病。Ph染色体出现在95%的CML患者中，该染色体上表达的BCR-ABL融合蛋白具有持续的酪氨酸激酶活性，它在细胞信号转导过程中不断磷酸化和活化下游底物，使细胞不断增殖和迁移，导致CML的发生。近年，人们一直在尝试各种方法治疗CML，包括开发化学药物，中药提取物，以及针对BCR-ABL酪氨酸激酶设计合成的抑制剂等。经临床验证，这些药物已经取得显著的疗效。本文即为治疗慢性粒细胞白血病的药物的研究进展作一综述。

慢性粒细胞白血病；BCR-ABL酪氨酸激酶；抑制剂

慢性粒细胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)，简称慢粒，是一种起源于骨髓造血干细胞、以粒系细胞增殖为主的血液系统疾病，约占成人白血病的15%～20%，近来有逐年上升的趋势。CML往往起病缓慢，按照疾病的发展进程，可分为慢性期、加速期和急变期。CML患者的骨髓、血液以及脾脏内充满大量不成熟的粒细胞，导致骨髓硬化、出血、脾脏肿大等病理变化。

研究发现，95%的慢粒患者中出现了Ph染色体，在这个染色体形成的过程中，患者9号染色体上的abl(Abelsonleukemiavirus)基因与22号染色体上的bcr(breakpointclusterregion)基因发生易位，相互融合形成一个新的基因bcr-abl，由这个融合基因表达的融合蛋白BCR-ABL具有持续的酪氨酸激酶活性，它通过不断磷酸化及活化下游底物，打开一系列信号通路，促进细胞增殖，抑制凋亡，导致CML不可控的发展[1-2]。近年来，研究人员通过实验与临床实践不断开发出新的药物以治疗CML，现将中药和西药的治疗方法做如下综述。

1 传统化疗药物

1.1 白消安 又称马利兰，属于烷化剂。能够选择性地抑制成熟的粒细胞而对淋巴细胞和红细胞影响非常小，所以其对CML慢性期的疗效显著，但该药不能延长患者的慢性期或者防止其进入急变期，一旦发生急性病变应及时停药。

1.2 羟基脲 羟基脲是一种DNA合成抑制剂，它可以在较短的时间内迅速控制白细胞数量，但是维持时间比较短。它的疗效和副作用均优于马利兰，可以用来治疗对马利兰耐药的患者，而且价格低廉，是目前治疗CML的首选药物，但是该药物并不能清除已产生Ph染色体的阳性细胞。

1.3 干扰素 IFN-α采取皮下或肌肉注射，对CML早期患者的血液学缓解率较高，但对遗传学的缓解率较低，对加速期和急变期的效果更差。研究发现，集落刺激因子可以增强IFN-α对CML的临床疗效[3]。

2 分子靶向治疗药物

近年来，针对BCR-ABL蛋白设计的分子靶向抑制剂已经成为治疗CML一种非常有意义的方法。

2.1 伊马替尼 伊马替尼(imatinib)是第一代特异性抑制ABL酪氨酸激酶活性的CML靶向抑制剂。伊马替尼可以竞争性地结合ABL酪氨酸激酶上的ATP结合位点，从而抑制酪氨酸激酶的活性，是一种特异性很强的酪氨酸激酶抑制剂[4]。在临床应用中，人们发现由于BCR-ABL蛋白发生位点的突变，而这些突变使得激酶形成一些非活化构象，使患者对伊马替尼产生耐药性[5]。因此，人们开始开发新的抑制剂来改善伊马替尼出现的耐药性。

2.2 尼洛替尼 尼洛替尼(nilotinib)是一种强效精准的第二代酪氨酸激酶抑制剂。尼洛替尼在伊马替尼结构的基础上加入了一个电负性很高的三氟甲基，使得它对酪氨酸激酶的亲和性大大的高于后者[6]，且其对Src家族的其他激酶作用非常小[7]。尼洛替尼能够缓解大部分伊马替尼的耐药性，并且不会出现伊马替尼治疗时常见的不良反应(如液体潴留、体表水肿、体质量增加等)，但是对体内BCR-ABL蛋白产生T315I突变的患者仍然耐受。

2.3 达沙替尼 达沙替尼(dasatinib)是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，对BCR-ABL激酶和Src家族激酶均有较强的抑制作用。研究表明，达沙替尼对除T315I突变外的ABL激酶及其他多种位点的突变均有较好的疗效[8]。最近研究表明，达沙替尼可能是通过下调Akt/mTOR的活性而促进对伊马替尼耐受的细胞的凋亡[9]。FDA批准达沙替尼用于治疗2种新的适应症：对伊马替尼等一线药物治疗不敏感的各期CML，以及对其他疗法无效或者不能耐受的Ph染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(ALL)。

2.4 达鲁舍替 达鲁舍替(danusertib)最初是作为Aurora激酶A和B的ATP竞争性抑制剂开发[10]，它不仅可以抑制野生型BCR-ABL酪氨酸激酶的活性，并且能够抑制T315I突变体的活性(IC50为0.12 μmol/L)[11]。研究数据显示，达鲁舍替是通过靶向BCR-ABL下游的MAPK途径引起c-MyC癌基因活性的损伤，从而阻止细胞的癌变[12]。在针对白血病细胞的治疗过程中，达鲁舍替表现出和伊马替尼相互协同的作用。

2.5 普纳替尼 普纳替尼(Ponatinib)既对野生型BCR-ABL的活性有效，也能抑制T315I突变体的活性[13]，且特异性强，于2012年12月经FDA批准上市，但由于随后出现严重的血栓和血管堵塞等危及生命的不良反应，2013年10月又被FDA宣布暂停销售。

3 中药提取物

3.1 三氧化二砷 三氧化二砷(AS2O3)从中药砒霜中提取，长期以来一直作为抗白血病药物。赖仲斌等[14]研究发现，AS2O3能够下调BCR-ABL蛋白的表达，减弱BCR-ABL酪氨酸激酶的信号转导，从而使CML的恶性趋势得以减缓。AS2O3在促进CML细胞凋亡方面呈浓度依赖的趋势[15]，并且，通过与抗氧化酶的联合应用，AS2O3可大大增强对白血病细胞诱导的凋亡程度[16]。

3.2 高三尖杉酯碱 高三尖杉酯碱(HHT)是从三尖杉属植物中分离出来的具有抗肿瘤效应的生物碱，属于细胞周期特异性药物。它所展现出的抗肿瘤活性的机制可能是通过对蛋白质合成的抑制作用和对凋亡的促进作用[17]。李玉峰等[18]通过对CML患者长期维持治疗的临床观察发现，单用小剂量HHT对CML患者慢性期的缓解时间明显长于使用HU者。近期，有科学家已经通过蛋白组学的方法，证明了HHT可以明显的促进K562细胞的凋亡[19]。

3.3 甲异靛 靛玉红是从中药青黛中提取的抗肿瘤有效成分，它是比较有效的抗CML的植物药[20]。中国医学科学院药物研究所于1982年合成了靛玉红的衍生物—甲异靛。Sangkil等[21]通过研究甲异靛对K562原代细胞和KCL-22M细胞(对伊马替尼耐药)的作用，提出甲异靛是通过下调BCR-ABL酪氨酸激酶下游信号途径中STAT5蛋白的表达从而促进细胞的凋亡。但是此药使用后会出现恶心、纳差、关节疼痛等不良反应，而出现上述这些反应，可能与甲异靛在体内导致一些代谢物的产生有关[22]。

3.4 姜黄素 姜黄素是从姜科植物姜黄等的根茎中提取的黄色色素，它是一种酸性多酚类物质，具有消炎、抗肿瘤、抗氧化等作用。姜黄素可以通过抑制P210bcr/abl蛋白的表达而抑制白血病细胞的增殖[23]。Simona等[24]提出姜黄素可能通过对CML细胞释放的外泌体中miR-21的清除而发挥抗CML的作用。Wu等[25]合成了姜黄素的衍生物C817化合物，且检测了它对野生型BCR-ABL蛋白以及突变体蛋白的活性，结果证实C817可以很好的抑制这2者的活性。

4 中医药组方

传统中医学中并没有“慢性粒细胞白血病”这个名字。但是根据其在发病过程中出现的各种症状，可将其病因归于起居失常、寒温不调、邪毒侵袭、气血失和而致。因此，中医根据各自辩证，治疗方法也不尽相同。

阮琼等[26]通过采用由黄芪、太子参、生白术、生地、麦冬、黄柏、陈皮、砂仁、黄连、丹皮、甘草等组成的健脾养阴泄毒法治疗CML，发现此法可以通过增强患者的免疫力间接杀伤白血病细胞。庞爱明等[27]使用山豆根、半枝莲、青黛、甘草、黄芪、猪苓等组成的慢白灵胶囊对CML患者治疗前后sIL-2R以及IL-2水平的变化发现，慢白灵在一定程度上可以通过提高IL-2的表达从而解除CML患者的免疫抑制，发挥较好的治疗效果。盛国良等[28]通过对K562/ADM增殖率的测定，发现黄连解毒汤中(主要含有生物碱、黄酮和萜类)的黄酮成分可以逆转K562/ADM的多药耐药性。秦宝宁等[29]通过检测大黄蛰虫丸对K562细胞增殖和凋亡的影响，发现大黄蛰虫丸可以将细胞周期阻滞在G1/G2期，从而抑制CML的进程。王明松[30]通过对46例患者临床研究发现，清毒化瘀汤联合羟基脲治疗CML患者的疗效明显优于不使用清毒化瘀汤的患者，而且其不良反应也有明显的降低。陈艳鑫等[31]通过对多个临床病例的观察比较发现，使用全蝎解毒汤联合干扰素、羟基脲治疗CML的临床有效率明显高于单纯使用西药治疗的有效率。这些结果说明研究者已经开始意识到采用中西医结合的方法可能成为治疗CML的有效途径之一。

5 结语

近年来，随着医学和科研水平的大幅提高，人们已经研发出各种治疗CML的药物。传统化疗药物见效快，但是由于其副作用太大，且不能阻止加速期向急变期的进展，因此，研究者们把目光集中在靶向BCR-ABL融合蛋白设计药物，酪氨酸激酶抑制剂针对性强，副作用小，被越来越多的人们所青睐，但是其昂贵的价格同时也让很多家境一般的患者望而却步。中药治疗通过提高患者整体机能水平来达到效果，不良反应较少，价格便宜，能被大多数患者接受，但是由于其对靶点的针对性不是很强，导致它的效果并显著。所以，近几年研究者们试图用中西医结合的方式治疗CML，并且已经取得了一定成效，给接下来的药物研究提供更多启示。

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(编校:苗加会)

Research progress of medical therapies for chronic myeloid leukemia

LIU Su-xiao, WANG You-pingΔ, CUI Lin

(Central of laboratory, First Affiliated Hospital, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China)

Chronic myeloid leukemia(CML)is a pluripotent stem cell disease characterized by the proliferation of myeloid cell.Ph chromosome has been found in 95% of CML patients.BCR-ABL fusion protein expressing on Ph chromosome displayed constitutive tyrosine kinase activity.The fusion protein could phosphorylate and activate downstream substrates continually in the process of cell signal transduction,and then cells proliferate and migrate constantly,resulting the occurrence of CML.In recent years,people have been tried various methods to cure CML,which included developing some chemotherapy drugs and herbal extracts,as well as designing and synthesizing the inhibitors targeting BCR-ABL tyrosine kinase.Clinical studies showed that these drugs have been achieved remarkable effects.This paple aimed to review for drugs treated in CML.

chronic myeloid leukemia;BCR-ABL tyrosine kinase;inhibitors

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.08.044

刘素晓，女，硕士，研究方向：中药药理学，E-mail：xiaosuliuami@163.com；王幼平，通信作者，男，博士、教授，研究方向：高血压病的防治，E-mail： wangyp8@163.com。

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